กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรม

กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรมเป็นภาวะที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ซึ่งการเปลี่ยนแปลงของเซลล์สืบพันธุ์ (germline alteration) — โดยทั่วไปแล้วจะอยู่ในยีนยับยั้งเนื้องอก (tumour-suppressor gene) หรือยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอ (DNA-repair gene) — จะเพิ่มความเสี่ยงตลอดชีวิตของบุคคลในการเป็นมะเร็งหนึ่งชนิดหรือมากกว่าอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งมักจะเกิดขึ้นในวัยที่อายุน้อยกว่าและมีรูปแบบที่จำเพาะเจาะจงในครอบครัว แม้ว่ากลุ่มอาการเหล่านี้จะเป็นส่วนน้อยของมะเร็งทั้งหมด แต่ก็มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อความเข้าใจในการทำงานของยีนมะเร็ง และเป็นตัวกำหนดกลุ่มบุคคลที่ควรได้รับการประเมินความเสี่ยงและการเฝ้าระวังที่เหมาะสม

Definition

กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรมคือความผิดปกติที่เกิดจากความแปรปรวนทางพยาธิสภาพของเซลล์สืบพันธุ์ (germline pathogenic variant) ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ซึ่งทำให้เกิดความโน้มเอียงที่เพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัด มักจะเป็นแบบ autosomal-dominant ต่อมะเร็งบางชนิด โดยทั่วไปแล้วจะมีการเริ่มเป็นโรคที่อายุน้อยกว่าและมีการรวมกลุ่มของมะเร็งภายในครอบครัว

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมพื้นฐานทางพันธุกรรมของความโน้มเอียงในการเกิดมะเร็งที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม แบบจำลองสองจังหวะ (two-hit model) ที่อธิบายกลุ่มอาการที่เกี่ยวข้องกับยีนยับยั้งเนื้องอก กลุ่มอาการหลักที่ได้รับการยอมรับและมะเร็งที่เกี่ยวข้อง รวมถึงลักษณะที่ทำให้สงสัยว่ามีสาเหตุทางพันธุกรรม เนื้อหานี้เป็นความรู้เชิงอ้างอิงเกี่ยวกับกลุ่มอาการและชีววิทยาของกลุ่มอาการ ไม่ใช่แนวปฏิบัติสำหรับการทดสอบทางพันธุกรรมหรือการแทรกแซงเพื่อลดความเสี่ยงในแต่ละบุคคล

Core questions

• ความแปรปรวนของเซลล์สืบพันธุ์ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเพิ่มความเสี่ยงมะเร็งได้อย่างไร และทำไมกลุ่มอาการส่วนใหญ่จึงเกิดจากยีนยับยั้งเนื้องอกหรือยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอ?
• ลักษณะทางคลินิกและประวัติครอบครัวใดที่บ่งชี้ว่ามะเร็งมีสาเหตุทางพันธุกรรมมากกว่าสาเหตุที่เกิดขึ้นเอง?
• กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรมที่สำคัญมีอะไรบ้าง และเกี่ยวข้องกับมะเร็งชนิดใดบ้าง?
• การระบุกลุ่มอาการเปลี่ยนแปลงการประเมินความเสี่ยงสำหรับบุคคลและญาติได้อย่างไร?

Key concepts

• การกลายพันธุ์ของเซลล์สืบพันธุ์เทียบกับการกลายพันธุ์ของเซลล์ร่างกาย
• ยีนยับยั้งเนื้องอก
• สมมติฐานสองจังหวะ
• การถ่ายทอดแบบ autosomal-dominant ที่มีการแสดงออกของยีนที่แปรผัน
• มะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่ทางพันธุกรรม (BRCA1/BRCA2)
• กลุ่มอาการ Lynch และความบกพร่องในการซ่อมแซมการจับคู่ผิดพลาด
• ภาวะติ่งเนื้อในลำไส้ใหญ่ส่วนปลายแบบครอบครัว
• สัญญาณเตือนภัยสีแดงในประวัติครอบครัวมะเร็ง

Key theories

สมมติฐานสองจังหวะของ Knudson

ในกลุ่มอาการที่เกี่ยวข้องกับยีนยับยั้งเนื้องอก บุคคลจะได้รับอัลลีลที่บกพร่องหนึ่งอัลลีลในทุกเซลล์ ดังนั้น 'จังหวะ' ทางร่างกายเพิ่มเติมเพียงครั้งเดียวก็เพียงพอที่จะทำให้ยีนไม่ทำงานและเริ่มต้นการเกิดมะเร็ง ซึ่งอธิบายถึงโรคที่เริ่มเป็นในวัยที่อายุน้อยกว่าและมักจะเป็นสองข้างหรือหลายจุดที่พบในกรณีที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม

Mechanisms

กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรมส่วนใหญ่เกิดจากความแปรปรวนทางพยาธิสภาพของเซลล์สืบพันธุ์ในยีนยับยั้งเนื้องอกหรือยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอ การวิเคราะห์ของ Knudson เกี่ยวกับ retinoblastoma ได้สร้างแบบจำลองสองจังหวะ (two-hit model) ขึ้นมา: การได้รับ 'จังหวะแรก' (first hit) ทางพันธุกรรมที่มีอยู่ในเซลล์ทั้งหมด หมายความว่าจำเป็นต้องมีเหตุการณ์ทางร่างกาย (somatic event) เพิ่มเติมเพียงครั้งเดียวเพื่อทำให้ยีนสูญเสียการทำงาน ซึ่งอธิบายถึงการเริ่มเป็นโรคที่อายุน้อยกว่าและเนื้องอกหลายจุดหรือสองข้างที่พบได้ทั่วไปในโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ในมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่ทางพันธุกรรม ความแปรปรวนของเซลล์สืบพันธุ์ BRCA1 หรือ BRCA2 ทำให้การซ่อมแซมดีเอ็นเอแบบ homologous-recombination บกพร่อง และเพิ่มความเสี่ยงมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่อย่างมีนัยสำคัญ ในกลุ่มอาการ Lynch การซ่อมแซมการจับคู่ผิดพลาดของดีเอ็นเอ (DNA mismatch repair) ที่บกพร่องจะกระตุ้นให้เกิดความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์ (microsatellite instability) และทำให้มีแนวโน้มที่จะเป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักและมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกเป็นพิเศษ ประเด็นร่วมกันคือข้อบกพร่องที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในการบำรุงรักษาจีโนมจะลดเกณฑ์สำหรับการเปลี่ยนแปลงไปสู่การเป็นมะเร็ง

Clinical relevance

การตระหนักถึงลักษณะที่บ่งชี้ถึงกลุ่มอาการทางพันธุกรรม — การวินิจฉัยในวัยหนุ่มสาว มะเร็งปฐมภูมิหลายชนิด การรวมกันของมะเร็งที่มีลักษณะเฉพาะ และประวัติครอบครัวที่แข็งแกร่ง — เป็นกรอบว่าเมื่อใดที่การประเมินทางพันธุกรรมอาจมีความเกี่ยวข้อง และอธิบายว่าทำไมญาติอาจมีความเสี่ยงร่วมกัน ข้อมูลนี้อธิบายกลุ่มอาการและชีววิทยาของกลุ่มอาการในฐานะความรู้เชิงอ้างอิง และไม่ได้ให้คำแนะนำเฉพาะบุคคลเกี่ยวกับการทดสอบทางพันธุกรรม ตารางการเฝ้าระวัง หรือขั้นตอนการลดความเสี่ยง ซึ่งกำหนดโดยแนวทางปฏิบัติปัจจุบันและการประเมินโดยผู้เชี่ยวชาญ

Epidemiology

กลุ่มอาการทางพันธุกรรมคิดเป็นส่วนน้อยของมะเร็งทั้งหมด — ประมาณไม่กี่เปอร์เซ็นต์สำหรับมะเร็งที่พบบ่อยที่สุด — แต่มีความเสี่ยงสัมพัทธ์สูงภายในครอบครัวที่ได้รับผลกระทบ ความแปรปรวนของ BRCA1 และ BRCA2 ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมจะเพิ่มความเสี่ยงมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่ตลอดชีวิตอย่างเห็นได้ชัด และกลุ่มอาการ Lynch เป็นหนึ่งในความโน้มเอียงทางพันธุกรรมที่พบบ่อยกว่าสำหรับมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักและมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก โดยมีความเสี่ยงที่ขึ้นอยู่กับยีนและรูปแบบที่จำเพาะเจาะจง

History

พันธุศาสตร์ของมะเร็งที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเริ่มต้นขึ้นจากการศึกษาทางสถิติของ Knudson ในปี 1971 เกี่ยวกับ retinoblastoma ซึ่งได้อนุมานแบบจำลองสองจังหวะที่ได้รับการยืนยันในระดับโมเลกุลในภายหลัง การศึกษาที่อิงตามครอบครัว โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเชื่อมโยงของ Mary-Claire King ระหว่างมะเร็งเต้านมที่เริ่มเป็นในวัยหนุ่มสาวกับตำแหน่งบนโครโมโซม 17 นำไปสู่การโคลน BRCA1 ในปี 1994 ในขณะที่การศึกษาอันยาวนานของ Henry Lynch เกี่ยวกับครอบครัวที่มีแนวโน้มเป็นมะเร็งได้กำหนดกลุ่มอาการที่ตั้งชื่อตามเขาและเชื่อมโยงกับความบกพร่องในการซ่อมแซมการจับคู่ผิดพลาดของดีเอ็นเอ สิ่งเหล่านี้ร่วมกันได้สร้างกรอบการทำงานที่ทันสมัยของความโน้มเอียงในการเกิดมะเร็งทางพันธุกรรม

Key figures

• Alfred Knudson
• Mary-Claire King
• Henry Lynch
• Albert de la Chapelle

Seminal works

• knudson-1971
• miki-1994
• lynch-2003

Frequently asked questions

การได้รับความแปรปรวนที่โน้มนำให้เกิดมะเร็งทางพันธุกรรมหมายความว่าบุคคลนั้นจะเป็นมะเร็งอย่างแน่นอนหรือไม่?

ไม่ ความแปรปรวนเหล่านี้เพิ่มความเสี่ยง ซึ่งมักจะเพิ่มขึ้นอย่างมาก แต่การแสดงออกของยีนไม่สมบูรณ์และแปรผันได้ ยีนที่จำเพาะเจาะจง ความแปรปรวน และปัจจัยอื่นๆ มีอิทธิพลต่อการเกิดมะเร็งและเวลาที่เกิด ดังนั้นความแปรปรวนที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมจึงบ่งบอกถึงความอ่อนแอที่เพิ่มขึ้นมากกว่าความแน่นอน

ลักษณะใดที่บ่งชี้ว่ามะเร็งอาจเป็นกรรมพันธุ์?

การวินิจฉัยในวัยที่อายุน้อยผิดปกติ มะเร็งปฐมภูมิหลายชนิดในบุคคลคนเดียว การรวมกันของมะเร็งที่มีลักษณะเฉพาะ และญาติสนิทหลายคนที่เป็นมะเร็งข้ามรุ่น เป็นเบาะแสที่ได้รับการยอมรับซึ่งกระตุ้นให้พิจารณากลุ่มอาการทางพันธุกรรม