พันธุกรรมของเนื้องอกและปัจจัยขับเคลื่อนระดับโมเลกุล

พันธุกรรมของเนื้องอกคือการศึกษาการเปลี่ยนแปลงที่ถ่ายทอดได้ในเซลล์มะเร็ง ซึ่งได้แก่ การกลายพันธุ์ การเพิ่มจำนวน การขาดหายไป การหลอมรวม และการเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติก ที่ขับเคลื่อนพฤติกรรมร้ายแรง ความแตกต่างที่สำคัญคือการแยกแยะระหว่างการเปลี่ยนแปลงแบบขับเคลื่อน (driver alterations) จำนวนน้อยที่ให้ความได้เปรียบในการเติบโตแบบเลือกสรร กับการเปลี่ยนแปลงแบบผู้โดยสาร (passenger alterations) จำนวนมากที่สะสมโดยไม่ก่อให้เกิดมะเร็ง

Definition

พันธุกรรมของเนื้องอกและปัจจัยขับเคลื่อนระดับโมเลกุล หมายถึง การเปลี่ยนแปลงทางกายภาพ (somatic) และที่พบน้อยกว่าคือการเปลี่ยนแปลงในเซลล์สืบพันธุ์ (germline) ในยีนที่เริ่มต้นและคงอยู่ของมะเร็ง ซึ่งส่วนใหญ่เป็นการกระตุ้นอองโคยีนและการไม่ทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอก และกรอบแนวคิดที่แยกแยะการเปลี่ยนแปลงแบบขับเคลื่อนที่เป็นสาเหตุออกจากการเปลี่ยนแปลงแบบผู้โดยสารที่เกิดขึ้นโดยบังเอิญ

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมยีนมะเร็งหลักๆ ได้แก่ อองโคยีน (oncogenes) และยีนยับยั้งเนื้องอก (tumor suppressor genes) แนวคิดของการเปลี่ยนแปลงแบบขับเคลื่อนเทียบกับแบบผู้โดยสาร แบบจำลองสองจังหวะ (two-hit model) ของการไม่ทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอก และภูมิทัศน์จีโนมที่เปิดเผยโดยการจัดลำดับเนื้องอกขนาดใหญ่ เนื้อหานี้ถือเป็นชีววิทยาระดับโมเลกุล ไม่ใช่แนวทางสำหรับการทดสอบทางพันธุกรรมทางคลินิกหรือการเลือกการรักษา

Core questions

• ยีนชนิดใดบ้างที่เมื่อมีการเปลี่ยนแปลงแล้วจะขับเคลื่อนมะเร็ง?
• การเปลี่ยนแปลงแบบขับเคลื่อนแตกต่างจากการเปลี่ยนแปลงแบบผู้โดยสารอย่างไร?
• เหตุใดโดยทั่วไปยีนยับยั้งเนื้องอกจึงต้องมีการไม่ทำงานของทั้งสองอัลลีล?
• ภูมิทัศน์จีโนมของเนื้องอกเผยให้เห็นอะไรเกี่ยวกับจำนวนและการเกิดซ้ำของปัจจัยขับเคลื่อน?

Key concepts

• โปรโตอองโคยีนและอองโคยีน
• ยีนยับยั้งเนื้องอก
• การเปลี่ยนแปลงแบบขับเคลื่อนและแบบผู้โดยสาร
• การเพิ่มขึ้นของหน้าที่และการสูญเสียหน้าที่
• สมมติฐานสองจังหวะ
• การส่งสัญญาณรีเซพเตอร์ไทโรซีนไคเนส
• ภูมิทัศน์จีโนมของเนื้องอก
• การเปลี่ยนแปลงในเซลล์สืบพันธุ์เทียบกับการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพ

Key theories

อองโคยีนและยีนยับยั้งเนื้องอก

แบบจำลองสองประเภทที่การเปลี่ยนแปลงแบบเพิ่มขึ้นของหน้าที่ที่เด่นในโปรโตอองโคยีนจะกระตุ้นวิถีการส่งเสริมการเจริญเติบโต ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงแบบสูญเสียหน้าที่ที่ด้อยในยีนยับยั้งเนื้องอกจะกำจัดกลไกควบคุมการยับยั้งการเจริญเติบโต

สมมติฐานสองจังหวะของ Knudson

ข้อเสนอที่ได้มาจากสถิติของจอประสาทตาอักเสบว่าการไม่ทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอกโดยทั่วไปต้องใช้สองเหตุการณ์ — หนึ่งเหตุการณ์สำหรับแต่ละอัลลีล — ซึ่งอธิบายความแตกต่างระหว่างรูปแบบทางพันธุกรรมและรูปแบบที่เกิดขึ้นเองของมะเร็งชนิดเดียวกัน

การเปลี่ยนแปลงแบบขับเคลื่อนเทียบกับแบบผู้โดยสาร

กรอบแนวคิดที่ได้รับการสนับสนุนจากการจัดลำดับจีโนมของเนื้องอกว่ามีเพียงส่วนน้อยของการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพเท่านั้นที่ให้ความได้เปรียบในการเติบโตแบบเลือกสรร (ปัจจัยขับเคลื่อน) ในขณะที่ส่วนใหญ่เป็นผลพลอยได้ที่เป็นกลางทางชีวภาพจากความไม่เสถียรของจีโนม (ปัจจัยผู้โดยสาร)

Mechanisms

อองโคยีนเกิดขึ้นเมื่อโปรโตอองโคยีน (proto-oncogenes) ซึ่งมักเป็นส่วนประกอบของวิถีการส่งสัญญาณการเจริญเติบโต เช่น รีเซพเตอร์ไทโรซีนไคเนส (receptor tyrosine kinases) ถูกกระตุ้นโดยการกลายพันธุ์แบบจุด การเพิ่มจำนวน หรือการจัดเรียงใหม่ ทำให้เกิดสัญญาณการเพิ่มจำนวนเซลล์อย่างต่อเนื่อง ยีนยับยั้งเนื้องอกจะยับยั้งการเจริญเติบโต ซ่อมแซม DNA หรือกระตุ้นการตายของเซลล์ การไม่ทำงานของยีนเหล่านี้ ซึ่งมักจะต้องมีการสูญเสียทั้งสองอัลลีลตามที่แบบจำลองสองจังหวะอธิบายไว้ จะเป็นการถอดเบรกเหล่านี้ออก การจัดลำดับจีโนมของเนื้องอกแสดงให้เห็นว่ามะเร็งแต่ละชนิดมักมียีนขับเคลื่อนที่กลายพันธุ์ซ้ำๆ จำนวนหนึ่ง ท่ามกลางการเปลี่ยนแปลงแบบผู้โดยสารจำนวนมาก และยีนขับเคลื่อนเดียวกันนี้ก็พบซ้ำๆ ในผู้ป่วยและชนิดของเนื้องอกหลายราย

Clinical relevance

ความรู้เกี่ยวกับยีนมะเร็งเป็นพื้นฐานของการจำแนกประเภทเนื้องอก การวินิจฉัยระดับโมเลกุล และเหตุผลสำหรับการรักษาที่มุ่งเป้าไปที่ปัจจัยขับเคลื่อนเฉพาะ เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงและเพื่อการศึกษา: อธิบายชีววิทยาของยีนมะเร็งและไม่ได้ให้คำแนะนำเฉพาะบุคคลเกี่ยวกับการทดสอบทางพันธุกรรม การให้คำปรึกษาความเสี่ยง หรือการเลือกการรักษา

History

การระบุอองโคยีนในช่วงทศวรรษ 1970 และ 1980 และยีนยับยั้งเนื้องอกจากการศึกษา เช่น การวิเคราะห์จอประสาทตาอักเสบของ Knudson ได้ยืนยันว่ามะเร็งเป็นโรคทางพันธุกรรมของเซลล์ร่างกาย การมาถึงของการจัดลำดับเนื้องอกขนาดใหญ่ในช่วงทศวรรษ 2000 ได้ทำแผนที่ปัจจัยขับเคลื่อนที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ในมะเร็งหลายชนิด และทำให้ความแตกต่างระหว่างปัจจัยขับเคลื่อนกับปัจจัยผู้โดยสารชัดเจนขึ้น ซึ่งนำไปสู่คำอธิบายที่ครอบคลุมเกี่ยวกับภูมิทัศน์จีโนมของมะเร็ง

Debates

ต้องมีการเปลี่ยนแปลงแบบขับเคลื่อนกี่ครั้งจึงจะทำให้เกิดมะเร็งได้?

การประมาณการจากการจัดลำดับจีโนมชี้ให้เห็นว่าต้องการการเปลี่ยนแปลงแบบขับเคลื่อนเพียงไม่กี่ครั้ง แต่การแยกแยะปัจจัยขับเคลื่อนที่แท้จริงออกจากปัจจัยผู้โดยสารในเนื้องอกแต่ละชนิดยังคงเป็นความท้าทายในการวิเคราะห์

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• knudson-1971
• wood-2007
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

อองโคยีนกับยีนยับยั้งเนื้องอกแตกต่างกันอย่างไร?

อองโคยีนขับเคลื่อนมะเร็งผ่านการเปลี่ยนแปลงแบบเพิ่มขึ้นของหน้าที่ที่กระตุ้นสัญญาณการเจริญเติบโต ในขณะที่ยีนยับยั้งเนื้องอกมีส่วนทำให้เกิดมะเร็งผ่านการเปลี่ยนแปลงแบบสูญเสียหน้าที่ที่กำจัดกลไกควบคุมการยับยั้งการเจริญเติบโต

การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนคืออะไร?

การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนคือการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพที่ให้ความได้เปรียบในการเติบโตแบบเลือกสรรแก่เซลล์มะเร็ง ซึ่งแตกต่างจากการกลายพันธุ์แบบผู้โดยสารที่สะสมโดยไม่ก่อให้เกิดมะเร็ง