กลุ่มอาการลินช์ (HNPCC)

กลุ่มอาการลินช์ ซึ่งในอดีตเรียกว่ามะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักชนิดไม่เป็นติ่งเนื้อทางพันธุกรรม (hereditary nonpolyposis colorectal cancer - HNPCC) เป็นกลุ่มอาการมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุด เกิดจากการเปลี่ยนแปลงในเซลล์สืบพันธุ์ของยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอที่จับคู่ผิดพลาด ซึ่งทำให้เนื้องอกไม่สามารถแก้ไขข้อผิดพลาดในการจำลองแบบบางอย่างได้ และเพิ่มความเสี่ยงตลอดชีวิตของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก รวมถึงมะเร็งอื่นๆ อีกหลายชนิด โดยทั่วไปแล้วจะไม่มีภาวะติ่งเนื้อจำนวนมากเหมือนที่พบใน FAP

Definition

กลุ่มอาการลินช์เป็นภาวะที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal dominant ที่ทำให้เกิดความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งสูงขึ้น ซึ่งเกิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรมในเซลล์สืบพันธุ์ของยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอที่จับคู่ผิดพลาด (เช่น MLH1, MSH2, MSH6 และ PMS2) หรือในยีน EPCAM โดยมีลักษณะเฉพาะคือเนื้องอกที่มีความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์ และเพิ่มความเสี่ยงตลอดชีวิตของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก รวมถึงมะเร็งอื่นๆ โดยไม่มีภาวะติ่งเนื้อกระจาย

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมพื้นฐานระดับโมเลกุลของกลุ่มอาการลินช์ในการซ่อมแซมดีเอ็นเอที่จับคู่ผิดพลาด ลักษณะฟีโนไทป์ของเนื้องอกที่เกิดจากความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์ สเปกตรัมของมะเร็งที่เกี่ยวข้อง และวิธีการระบุกลุ่มอาการนี้ เป็นภาพรวมอ้างอิงและไม่ได้ให้ตารางการเฝ้าระวังหรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

Key concepts

• ยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอที่จับคู่ผิดพลาด (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) และ EPCAM
• ความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์ (MSI)
• การตรวจทางอิมมูโนฮิสโตเคมีสำหรับโปรตีนซ่อมแซมการจับคู่ผิดพลาด
• สเปกตรัมของมะเร็งที่เกี่ยวข้อง (ลำไส้ใหญ่และทวารหนัก, เยื่อบุโพรงมดลูก, อื่นๆ)
• เกณฑ์อัมสเตอร์ดัมและแนวทางเบเธสดาฉบับปรับปรุง
• การทดสอบเนื้องอกแบบครอบคลุมและการทดสอบทางพันธุกรรมแบบต่อเนื่อง

Key theories

การบกพร่องในการซ่อมแซมการจับคู่ผิดพลาดและความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์

การสูญเสียการทำงานของการซ่อมแซมดีเอ็นเอที่จับคู่ผิดพลาดทำให้ข้อผิดพลาดในการจำลองแบบในลำดับซ้ำไม่ได้รับการแก้ไข ทำให้เกิดความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์และลักษณะฟีโนไทป์ที่กลายพันธุ์ได้ง่าย ซึ่งกระตุ้นการเกิดเนื้องอกในลำไส้ใหญ่และทวารหนัก รวมถึงนอกลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่เร่งขึ้น

Mechanisms

ความผิดปกติทางพันธุกรรมในเซลล์สืบพันธุ์จะทำให้ยีนซ่อมแซมการจับคู่ผิดพลาดหนึ่งอัลลีลไม่ทำงาน การสูญเสียอัลลีลที่สองในเซลล์เนื้องอกจะทำให้การทำงานของการซ่อมแซมหมดไป ดังนั้นข้อผิดพลาดที่เกิดขึ้นระหว่างการจำลองดีเอ็นเอในลำดับซ้ำสั้นๆ จึงไม่ได้รับการแก้ไข สิ่งนี้ทำให้เกิดความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์และภาระการกลายพันธุ์สูงที่เร่งการลุกลามของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก รวมถึงเนื้องอกเยื่อบุผิวอื่นๆ ลักษณะฟีโนไทป์ที่บกพร่องในการซ่อมแซมการจับคู่ผิดพลาดสามารถตรวจพบได้ในเนื้องอกโดยการทดสอบระดับโมเลกุลเพื่อหาความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์ หรือโดยการตรวจทางอิมมูโนฮิสโตเคมีที่แสดงการสูญเสียโปรตีนที่เกี่ยวข้อง ซึ่งสนับสนุนการระบุกลุ่มอาการนี้

Clinical relevance

กลุ่มอาการลินช์ถูกระบุภายในโครงการมะเร็งทางพันธุกรรม เนื่องจากบุคคลที่ได้รับผลกระทบและญาติมีความเสี่ยงตลอดชีวิตที่สูงขึ้นต่อมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก และมะเร็งอื่นๆ และเนื่องจากลักษณะฟีโนไทป์ที่บกพร่องในการซ่อมแซมการจับคู่ผิดพลาดมีผลต่อการประเมินเนื้องอก ข้อมูลนี้อธิบายกลุ่มอาการนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงและไม่ใช่แหล่งที่มาของคำแนะนำการเฝ้าระวังหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

กลุ่มอาการลินช์เป็นกลุ่มอาการมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุด และคิดเป็นสัดส่วนที่น้อยแต่สำคัญของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักทั้งหมด รวมถึงสัดส่วนที่น่าสังเกตของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ผู้พาหะจำนวนมากยังไม่ได้รับการระบุ ซึ่งกระตุ้นให้เกิดแนวทางต่างๆ เช่น การทดสอบเนื้องอกมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก รวมถึงมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกแบบครอบคลุม เพื่อค้นหาผู้ป่วยเริ่มต้นและกระตุ้นการทดสอบแบบต่อเนื่องในญาติ

Evidence & guidelines

การระบุ MSH2 และ MLH1 ว่าเป็นยีนซ่อมแซมการจับคู่ผิดพลาดที่เป็นสาเหตุของกลุ่มอาการนี้ได้สร้างพื้นฐานทางโมเลกุล และองค์กรวิชาชีพ เช่น American College of Gastroenterology และสมาคมในสหราชอาณาจักรที่ร่วมมือกันได้เผยแพร่แนวทางเกี่ยวกับการทดสอบและการจัดการกลุ่มอาการมะเร็งทางเดินอาหารทางพันธุกรรม รวมถึงกลุ่มอาการลินช์ สิ่งเหล่านี้อธิบายหลักฐานและฉันทามติมากกว่าการชี้นำการดูแลบุคคลใดบุคคลหนึ่ง

History

คำอธิบายทางคลินิกของ Henry Lynch เกี่ยวกับการรวมกลุ่มของมะเร็งในครอบครัวโดยไม่มีภาวะติ่งเนื้อได้กำหนดกลุ่มอาการที่ตั้งชื่อตามเขา ในช่วงต้นทศวรรษ 1990 การค้นพบว่าความผิดปกติในเซลล์สืบพันธุ์ของยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอที่จับคู่ผิดพลาด โดยเริ่มจาก MSH2 และ MLH1 เป็นสาเหตุของภาวะนี้ ได้อธิบายลักษณะฟีโนไทป์ของเนื้องอกที่มีความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์ และเปลี่ยนการวินิจฉัยจากเกณฑ์ทางคลินิกล้วนๆ ไปสู่การทดสอบทางโมเลกุลและพันธุกรรม

Debates

ควรระบุผู้พาหะกลุ่มอาการลินช์อย่างไร?

เกณฑ์ทางคลินิก เช่น แนวทางอัมสเตอร์ดัมและเบเธสดาอาจพลาดผู้พาหะบางราย ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงไปสู่การทดสอบเนื้องอกมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก รวมถึงมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกแบบครอบคลุมเพื่อหาการบกพร่องในการซ่อมแซมการจับคู่ผิดพลาด ซึ่งเป็นแนวทางที่ขอบเขตและการนำไปปฏิบัติยังคงมีการถกเถียงกันอยู่

Key figures

• Henry Lynch
• Richard Fishel
• Richard Kolodner
• Bert Vogelstein

Seminal works

• fishel-1993
• bronner-1994

Frequently asked questions

ทำไมกลุ่มอาการลินช์จึงถูกเรียกว่า nonpolyposis?

ต่างจากภาวะติ่งเนื้อในลำไส้ใหญ่และทวารหนักทางพันธุกรรม (familial adenomatous polyposis) กลุ่มอาการลินช์มักไม่ทำให้เกิดติ่งเนื้อหลายร้อยติ่ง มะเร็งเกิดขึ้นจากติ่งเนื้อจำนวนน้อย ดังนั้นชื่อเดิมจึงเน้นย้ำถึงการไม่มีภาวะติ่งเนื้อกระจาย

ความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์คืออะไร และทำไมจึงสำคัญในกลุ่มอาการลินช์?

ความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์คือการสะสมของข้อผิดพลาดที่ไม่ได้รับการแก้ไขในลำดับดีเอ็นเอที่ซ้ำกัน ซึ่งเกิดจากการซ่อมแซมการจับคู่ผิดพลาดที่บกพร่อง การตรวจพบสิ่งนี้ในเนื้องอกเป็นเบาะแสสำคัญที่ช่วยระบุกลุ่มอาการลินช์