กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรม: กลไกระดับโมเลกุล

กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรมเป็นภาวะที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ซึ่งมีการกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์ (germline mutation) ที่มีอยู่ตั้งแต่แรกเกิดในทุกเซลล์ ทำให้ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งหนึ่งชนิดหรือมากกว่านั้นเพิ่มขึ้นอย่างมาก กลไกระดับโมเลกุลของภาวะเหล่านี้มักเกิดจากการที่ยีนยับยั้งเนื้องอก (tumour suppressor gene) หรือยีนซ่อมแซม DNA ถูกทำให้ไม่ทำงานตั้งแต่กำเนิด ซึ่งถือเป็นการเกิด 'hit' ครั้งแรกจากสองครั้งที่จำเป็นต่อการเกิดเนื้องอก และอธิบายถึงการเกิดมะเร็งที่อายุน้อยลงและมักพบหลายตำแหน่งในครอบครัวที่ได้รับผลกระทบ

Definition

กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรมคือความผิดปกติที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ซึ่งโดยทั่วไปเกิดจากการกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์ของยีนยับยั้งเนื้องอกหรือยีนซ่อมแซม DNA ที่เพิ่มความเสี่ยงตลอดชีวิตของบุคคลในการเกิดมะเร็งบางชนิดอย่างชัดเจน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมตรรกะระดับโมเลกุลของการเกิดมะเร็งที่มีแนวโน้มทางพันธุกรรม: การเปลี่ยนแปลงในเซลล์สืบพันธุ์ของยีนยับยั้งเนื้องอกและยีนดูแลรักษาจีโนม (caretaker genes) แบบจำลองสอง 'hit' ที่นำมาใช้กับกรณีในครอบครัว และกลุ่มอาการที่เป็นตัวอย่าง เช่น กลุ่มอาการ Li-Fraumeni (TP53), มะเร็งเต้านมและรังไข่ทางพันธุกรรม (BRCA1/BRCA2) และกลุ่มอาการ Lynch (ยีนซ่อมแซมความผิดพลาดในการจับคู่เบส - mismatch-repair genes) เนื้อหานี้จัดทำขึ้นเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิงทางพยาธิวิทยาระดับโมเลกุลเท่านั้น ไม่ใช่แนวทางสำหรับการประเมินความเสี่ยงส่วนบุคคล การตรวจ หรือการจัดการรักษา

Core questions

• การกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมทำให้เกิดแนวโน้มที่จะเป็นมะเร็งได้อย่างไร?
• สมมติฐานสอง 'hit' อธิบายการเกิดมะเร็งที่อายุน้อยลงและมะเร็งสองข้างในกรณีของครอบครัวได้อย่างไร?
• ยีนประเภทใดที่มักเป็นสาเหตุหลักของกลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรม?
• มะเร็งที่เกิดจากเซลล์สืบพันธุ์มีความสัมพันธ์กับมะเร็งที่เกิดขึ้นเองอย่างไร?

Key concepts

• การกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์เทียบกับการกลายพันธุ์ในเซลล์ร่างกาย
• การได้รับ 'hit' ครั้งแรกทางพันธุกรรมและการสูญเสียเฮเทอโรไซโกซิตี
• แนวโน้มการเกิดมะเร็งจากยีนยับยั้งเนื้องอกและยีนดูแลรักษาจีโนม
• กลุ่มอาการ Li-Fraumeni (TP53)
• มะเร็งเต้านมและรังไข่ทางพันธุกรรม (BRCA1/BRCA2)
• กลุ่มอาการ Lynch และความบกพร่องของการซ่อมแซมความผิดพลาดในการจับคู่เบส

Key theories

การได้รับ 'hit' ครั้งแรกทางพันธุกรรม (แบบจำลองสอง 'hit' ในเซลล์สืบพันธุ์)

ในกลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรม บุคคลที่ได้รับผลกระทบจะได้รับอัลลีลของยีนยับยั้งเนื้องอกที่ถูกทำให้ไม่ทำงานแล้วหนึ่งอัลลีล ดังนั้นจึงต้องการเพียงการเกิด 'hit' ในเซลล์ร่างกายเพิ่มเติมอีกเพียงครั้งเดียวเพื่อทำให้เซลล์สูญเสียการทำงาน ซึ่งอธิบายถึงการเกิดเนื้องอกที่อายุน้อยลงและมักพบหลายตำแหน่งเมื่อเทียบกับกรณีที่เกิดขึ้นเอง ดังที่ได้อนุมานไว้ครั้งแรกจาก retinoblastoma

การบำรุงรักษาจีโนมที่บกพร่องเป็นแนวโน้มการเกิดโรค

กลุ่มอาการหลายอย่างเกิดจากความบกพร่องทางพันธุกรรมในการซ่อมแซม DNA หรือ homologous recombination — เช่นในความบกพร่องของการซ่อมแซมความผิดพลาดในการจับคู่เบสในกลุ่มอาการ Lynch และความบกพร่องในการซ่อมแซมที่เกี่ยวข้องกับ BRCA — ทำให้ความไม่เสถียรของจีโนม แทนที่จะเป็นสัญญาณการเจริญเติบโตโดยตรง เป็นตัวขับเคลื่อนความเสี่ยงมะเร็งที่เพิ่มขึ้น

Mechanisms

กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรมส่วนใหญ่มักมีการถ่ายทอดแบบ autosomal-dominant ในระดับความเสี่ยง เนื่องจากบุคคลที่ได้รับผลกระทบมียีนยับยั้งเนื้องอกหรือยีนซ่อมแซมที่บกพร่องหนึ่งอัลลีลในทุกเซลล์; ในระดับเซลล์ ลักษณะนี้จะแสดงออกเป็นแบบ recessive โดยต้องมีการสูญเสียอัลลีลปกติที่เหลืออยู่ การได้รับ 'hit' ครั้งแรกนี้จะเปลี่ยนเกณฑ์สำหรับการก่อตัวของเนื้องอก ซึ่งอธิบายถึงการเกิดมะเร็งในวัยที่อายุน้อยลงและเนื้องอกปฐมภูมิหลายตำแหน่ง ยีนที่เกี่ยวข้องมักจะเข้ารหัสโปรตีนที่เป็น 'gatekeepers' ที่ควบคุมการเพิ่มจำนวนเซลล์ เช่น TP53 ในกลุ่มอาการ Li-Fraumeni หรือ 'caretakers' ที่รักษาความสมบูรณ์ของจีโนม เช่น ยีนซ่อมแซมความผิดพลาดในการจับคู่เบสในกลุ่มอาการ Lynch และ BRCA1/BRCA2 ในการซ่อมแซมแบบ homologous recombination; การสูญเสียยีนเหล่านี้ในเซลล์สืบพันธุ์เชื่อมโยงแนวโน้มทางพันธุกรรมเข้ากับกลไกของยีนก่อมะเร็ง/ยีนยับยั้งเนื้องอก และความไม่เสถียรของจีโนมที่พบในมะเร็งที่เกิดขึ้นเอง

Clinical relevance

กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรมมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อพยาธิวิทยาระดับโมเลกุลและพันธุกรรม เนื่องจากเชื่อมโยงพันธุกรรมของเซลล์สืบพันธุ์เข้ากับชีววิทยาของเนื้องอกและลักษณะทางโมเลกุลที่ใช้ในการจำแนกประเภทเนื้องอก ข้อมูลนี้อธิบายกลไกระดับโมเลกุลพื้นฐานเพื่อวัตถุประสงค์ทางการศึกษาเท่านั้น ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการประเมินความเสี่ยงส่วนบุคคล การตัดสินใจเกี่ยวกับการตรวจทางพันธุกรรม หรือการจัดการรักษา

History

การวิเคราะห์ retinoblastoma ของ Knudson ในปี 1971 ได้ให้แบบจำลองแนวคิดสำหรับการเกิดมะเร็งที่มีแนวโน้มทางพันธุกรรม และการโคลนระดับโมเลกุลในช่วงทศวรรษ 1990 ได้ระบุยีนที่อยู่เบื้องหลังกลุ่มอาการสำคัญ รวมถึง TP53 ในเซลล์สืบพันธุ์ในกลุ่มอาการ Li-Fraumeni และ BRCA1 ในมะเร็งเต้านมและรังไข่ทางพันธุกรรม ควบคู่ไปกับการระบุลักษณะความบกพร่องของการซ่อมแซมความผิดพลาดในการจับคู่เบสในกลุ่มอาการ Lynch การค้นพบเหล่านี้ได้รวมมะเร็งทางพันธุกรรมและมะเร็งที่เกิดขึ้นเองเข้าไว้ในกรอบการทำงานระดับโมเลกุลเดียวกัน

Key figures

• Alfred Knudson
• Henry Lynch
• Mary-Claire King
• Frederick Li
• Joseph Fraumeni

Seminal works

• knudson-1971
• malkin-1990
• miki-1994
• lynch-delachapelle-2003

Frequently asked questions

ทำไมมะเร็งทางพันธุกรรมจึงมักปรากฏในวัยที่อายุน้อยกว่า?

เนื่องจากบุคคลที่ได้รับผลกระทบได้รับสำเนาของยีนที่เกี่ยวข้องที่ถูกทำให้ไม่ทำงานแล้วหนึ่งชุดในทุกเซลล์ จึงต้องการเพียงการเปลี่ยนแปลงเพิ่มเติมอีกเพียงครั้งเดียวเพื่อให้เซลล์สูญเสียการทำงาน ดังนั้นเนื้องอกจึงสามารถเกิดขึ้นได้เร็วกว่าและในหลายตำแหน่งเมื่อเทียบกับมะเร็งที่เกิดขึ้นเอง

กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรมเกิดจากยีนก่อมะเร็ง (oncogenes) หรือไม่?

ส่วนใหญ่เกิดจากการที่ยีนยับยั้งเนื้องอกหรือยีนซ่อมแซม DNA ถูกทำให้ไม่ทำงานตั้งแต่กำเนิด มากกว่าการกระตุ้นยีนก่อมะเร็ง ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมสำเนาของยีนทั้งสองชุดจึงต้องสูญเสียไปเพื่อให้เกิดมะเร็ง