กลไกระดับโมเลกุลของการเกิดมะเร็ง

กลไกระดับโมเลกุลของการเกิดมะเร็งคือชุดของการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและอิพิเจเนติกส์ที่ขับเคลื่อนพฤติกรรมของเซลล์มะเร็ง มะเร็งเกิดจากการเปลี่ยนแปลงในยีนหลักสองกลุ่ม ได้แก่ อองโคยีน (oncogenes) ซึ่งการกระตุ้นจะส่งเสริมการเจริญเติบโต และยีนยับยั้งเนื้องอก (tumor suppressor genes) ซึ่งการสูญเสียจะขจัดข้อจำกัดการเจริญเติบโต ควบคู่ไปกับการเปลี่ยนแปลงในยีนที่รักษาความสมบูรณ์ของจีโนม การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ทำให้การควบคุมวิถีการส่งสัญญาณจำนวนจำกัดที่ควบคุมการเพิ่มจำนวนเซลล์ การอยู่รอด และการเปลี่ยนแปลงสภาพเซลล์ผิดปกติไป

Definition

กลไกระดับโมเลกุลของการเกิดมะเร็งประกอบด้วยการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและอิพิเจเนติกส์ที่ถ่ายทอดได้ ซึ่งส่วนใหญ่เป็นการกระตุ้นอองโคยีน การไม่ทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอก และการรบกวนยีนบำรุงรักษาจีโนม ซึ่งทำให้วิถีการส่งสัญญาณที่ควบคุมการเจริญเติบโต การอยู่รอด และการเปลี่ยนแปลงสภาพเซลล์ผิดปกติไป

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงโปรโตอองโคยีน (proto-oncogenes) และการกระตุ้นให้กลายเป็นอองโคยีน, ยีนยับยั้งเนื้องอกและสภาวะของการไม่ทำงาน, ยีนบำรุงรักษาจีโนม (caretaker genes), และวิถีการส่งสัญญาณหลักที่การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ออกฤทธิ์ นอกจากนี้ยังกล่าวถึงภูมิทัศน์จีโนมของมะเร็ง (cancer genome landscapes) และความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อน (driver mutations) และการกลายพันธุ์แบบร่วม (passenger mutations) หัวข้อนี้เป็นหัวข้อเชิงกลไกและให้ความรู้เชิงอ้างอิง และไม่ได้ให้คำแนะนำในการรักษา

Core questions

• โปรโตอองโคยีนกลายเป็นอองโคยีนที่ส่งเสริมมะเร็งได้อย่างไร?
• เหตุใดการสูญเสียการทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอกจึงมักต้องมีการไม่ทำงานของอัลลีลทั้งสองชุด?
• ยีนบำรุงรักษาจีโนม (caretaker genes) มีส่วนทำให้เกิดมะเร็งได้อย่างไรเมื่อทำงานผิดปกติ?
• การกลายพันธุ์ที่หลากหลายมาบรรจบกันในชุดของวิถีการส่งสัญญาณที่จำกัดได้อย่างไร?

Key concepts

• โปรโตอองโคยีนและอองโคยีน
• ยีนยับยั้งเนื้องอกและแบบจำลองสองครั้ง
• ยีนบำรุงรักษาจีโนม (caretaker genes) และยีนควบคุม (gatekeeper genes)
• การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนเทียบกับการกลายพันธุ์แบบร่วม
• วิถีการส่งสัญญาณ (การเจริญเติบโต การอยู่รอด การควบคุมวงจรเซลล์)
• การเปลี่ยนแปลงทางอิพิเจเนติกส์
• ความไม่เสถียรของจีโนม
• ภูมิทัศน์จีโนมของมะเร็ง

Key theories

กระบวนทัศน์อองโคยีนและยีนยับยั้งเนื้องอก

การเปลี่ยนแปลงที่ขับเคลื่อนการเกิดมะเร็งแบ่งออกเป็นสองประเภทที่เสริมกัน: การเปลี่ยนแปลงแบบเพิ่มขึ้นของหน้าที่ที่กระตุ้นอองโคยีน (ออกฤทธิ์แบบเด่น) และการเปลี่ยนแปลงแบบสูญเสียหน้าที่ที่ทำให้ยีนยับยั้งเนื้องอกไม่ทำงาน (โดยทั่วไปต้องมีการสูญเสียอัลลีลทั้งสองชุด) โดยทั้งสองอย่างมาบรรจบกันเพื่อทำให้การควบคุมการเจริญเติบโตผิดปกติไป

การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนเทียบกับการกลายพันธุ์แบบร่วม

การศึกษาจีโนมมะเร็งทั่วทั้งจีโนมแยกแยะการกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนจำนวนค่อนข้างน้อยที่ให้ความได้เปรียบในการเจริญเติบโตแบบเลือกสรร ออกจากการกลายพันธุ์แบบร่วมจำนวนมากที่สะสมอยู่ในเนื้องอกโดยไม่ได้ขับเคลื่อนการเกิดเนื้องอก ซึ่งเป็นการปรับปรุงมุมมองว่าการเปลี่ยนแปลงใดที่ก่อให้เกิดมะเร็ง

Mechanisms

การเปลี่ยนแปลงที่ขับเคลื่อนการเกิดมะเร็งออกฤทธิ์ผ่านกลไกจำนวนน้อย โปรโตอองโคยีนถูกเปลี่ยนเป็นอองโคยีนโดยการกลายพันธุ์แบบจุด (point mutation) การเพิ่มจำนวน (amplification) หรือการเคลื่อนย้ายตำแหน่ง (translocation) ซึ่งสร้างสัญญาณการเพิ่มขึ้นของหน้าที่ (gain-of-function signals) ที่คงการเพิ่มจำนวนเซลล์ไว้ เนื่องจากการมีอัลลีลที่ถูกกระตุ้นเพียงชุดเดียวก็เพียงพอแล้ว อองโคยีนจึงออกฤทธิ์แบบเด่น ยีนยับยั้งเนื้องอกจะยับยั้งการเจริญเติบโตหรือส่งเสริมการตาย และการไม่ทำงานของยีนเหล่านี้โดยทั่วไปต้องมีการสูญเสียอัลลีลทั้งสองชุด (แบบจำลองสองครั้ง) ซึ่งเป็นการขจัดจุดตรวจสอบที่สำคัญ ยีนบำรุงรักษาจีโนมจะรักษาความสมบูรณ์ของจีโนม และการสูญเสียยีนเหล่านี้จะเพิ่มอัตราการกลายพันธุ์ ซึ่งเร่งการได้รับปัจจัยขับเคลื่อนเพิ่มเติม การจัดลำดับจีโนมทั่วทั้งจีโนมแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์จำนวนมากในเนื้องอกประกอบด้วยชุดของปัจจัยขับเคลื่อนที่จำกัดซึ่งมาบรรจบกันในวิถีการส่งสัญญาณจำนวนจำกัดที่ควบคุมการเพิ่มจำนวน การอยู่รอด และการเปลี่ยนแปลงสภาพเซลล์ ควบคู่ไปกับการเปลี่ยนแปลงทางอิพิเจเนติกส์ที่ทำให้การแสดงออกของยีนผิดปกติไปในทำนองเดียวกัน

Clinical relevance

การจำแนกลักษณะทางโมเลกุลของอองโคยีน ยีนยับยั้งเนื้องอก และการเปลี่ยนแปลงวิถีการส่งสัญญาณเป็นพื้นฐานของการวินิจฉัยทางโมเลกุล การจำแนกประเภท และแนวคิดพื้นฐานสำหรับแนวทางที่นำโดยตัวบ่งชี้ทางชีวภาพและเป้าหมาย ในฐานะหัวข้ออ้างอิง หัวข้อนี้อธิบายตรรกะทางพันธุกรรมของมะเร็ง โดยอธิบายกลไกและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการทดสอบหรือการตัดสินใจในการรักษาของแต่ละบุคคล ซึ่งขึ้นอยู่กับขั้นตอนการทำงานทางคลินิกที่ได้รับการตรวจสอบแล้ว

Epidemiology

จำนวนและชนิดของการเปลี่ยนแปลงแบบขับเคลื่อนแตกต่างกันอย่างมากในแต่ละชนิดของเนื้องอก ตั้งแต่มะเร็งที่มีปัจจัยขับเคลื่อนน้อยไปจนถึงจีโนมที่มีการกลายพันธุ์สูง ความหลากหลายทางโมเลกุลนี้ ซึ่งเปิดเผยโดยการศึกษาจีโนมขนาดใหญ่ สอดคล้องกับความหลากหลายทางคลินิกและทางจุลพยาธิวิทยาของมะเร็ง

History

การค้นพบโปรโตอองโคยีนในเซลล์ และในขณะเดียวกัน การรับรู้ยีนยับยั้งเนื้องอกผ่านการวิเคราะห์แบบสองครั้งของ Knudson ได้วางรากฐานทางพันธุกรรมของมะเร็งในช่วงทศวรรษ 1970 และ 1980 การสังเคราะห์ยีนมะเร็งและวิถีของยีนเหล่านั้นโดย Vogelstein และ Kinzler และต่อมาการศึกษาภูมิทัศน์จีโนมของมะเร็งที่ทำได้โดยการจัดลำดับด้วยปริมาณงานสูง ได้แยกแยะปัจจัยขับเคลื่อนออกจากปัจจัยร่วม และแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ที่หลากหลายมาบรรจบกันในชุดของวิถีการควบคุมที่จำกัด

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-2004
• vogelstein-2013
• vogelstein-1988

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างอองโคยีนและยีนยับยั้งเนื้องอกคืออะไร?

อองโคยีนคือยีนที่ถูกกระตุ้นและมีการเพิ่มขึ้นของหน้าที่ ซึ่งผลิตภัณฑ์ของยีนส่งเสริมการเจริญเติบโตของมะเร็ง โดยปกติแล้วอัลลีลที่เปลี่ยนแปลงเพียงชุดเดียวก็เพียงพอแล้ว (เด่น) ยีนยับยั้งเนื้องอกโดยปกติจะยับยั้งการเจริญเติบโต และมะเร็งจะเกิดขึ้นเมื่อการทำงานของยีนสูญเสียไป ซึ่งโดยทั่วไปต้องมีการไม่ทำงานของอัลลีลทั้งสองชุด

การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนและการกลายพันธุ์แบบร่วมคืออะไร?

การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนให้ความได้เปรียบในการเจริญเติบโตแบบเลือกสรรและมีส่วนทำให้เกิดมะเร็ง ในขณะที่การกลายพันธุ์แบบร่วมเป็นการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นโดยบังเอิญที่สะสมอยู่ในเนื้องอกโดยไม่ได้ขับเคลื่อนการพัฒนาของเนื้องอก การแยกแยะความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์ทั้งสองชนิดนี้เป็นเป้าหมายหลักของการวิเคราะห์จีโนมมะเร็ง