ความไม่เสถียรทางพันธุกรรมและยีนซ่อมแซม DNA

ความไม่เสถียรทางพันธุกรรมคือแนวโน้มที่เพิ่มขึ้นของจีโนมในการสะสมการกลายพันธุ์และการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง และเป็นลักษณะที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ในโรคมะเร็งและความผิดปกติทางพันธุกรรมหลายชนิด ยีนซ่อมแซม DNA เข้ารหัสระบบที่ตรวจจับและแก้ไขความเสียหายของ DNA เมื่อระบบดูแลเหล่านี้ล้มเหลว ความไม่เสถียรที่เกิดขึ้นจะเร่งการได้มาซึ่งการเปลี่ยนแปลงของยีนก่อมะเร็งและยีนยับยั้งเนื้องอกที่เป็นสาเหตุของโรค

Definition

ความไม่เสถียรทางพันธุกรรมคืออัตราการเปลี่ยนแปลงของจีโนมที่สูงขึ้น ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากการซ่อมแซม DNA ที่บกพร่องหรือการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ยีนซ่อมแซม DNA (ยีนผู้ดูแล) คือยีนที่ผลิตภัณฑ์ของมันรักษาความสมบูรณ์ของจีโนมโดยการแก้ไขความเสียหาย

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเส้นทางการซ่อมแซม DNA ที่สำคัญ ซึ่งรวมถึงการซ่อมแซมความผิดพลาดในการจับคู่เบส (mismatch repair), การซ่อมแซมแบบตัดออกของนิวคลีโอไทด์และเบส (nucleotide and base excision repair), และการซ่อมแซมการแตกหักของสายคู่ (double-strand break repair) รวมถึงแนวคิดของยีนผู้ดูแล (caretaker genes) ที่การสูญเสียทำให้เกิดฟีโนไทป์ที่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ (mutator phenotype) และความเชื่อมโยงระหว่างความไม่เสถียรของจีโนมกับทั้งโรคมะเร็งและกลุ่มอาการขาดการซ่อมแซมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (inherited repair-deficiency syndromes) เนื้อหานี้จัดทำขึ้นเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิงทางพยาธิวิทยาระดับโมเลกุล ไม่ใช่แนวทางการทดสอบทางคลินิก

Core questions

• เส้นทางหลักที่ซ่อมแซมความเสียหายของ DNA ประเภทต่างๆ มีอะไรบ้าง?
• การสูญเสียยีนซ่อมแซม DNA (ยีนผู้ดูแล) ทำให้เกิดฟีโนไทป์ที่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ได้อย่างไร?
• ความไม่เสถียรของจีโนมเร่งการพัฒนามะเร็งได้อย่างไร?
• กลุ่มอาการขาดการซ่อมแซมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแสดงให้เห็นกลไกเหล่านี้ได้อย่างไร?

Key concepts

• การซ่อมแซมความผิดพลาดในการจับคู่เบสและความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์
• การซ่อมแซมแบบตัดออกของนิวคลีโอไทด์และเบส
• การซ่อมแซมการแตกหักของสายคู่ (การรวมตัวกันใหม่แบบเหมือนกัน, การเชื่อมต่อปลายแบบไม่เหมือนกัน)
• ยีนผู้ดูแลเทียบกับยีนผู้เฝ้าประตู
• ฟีโนไทป์ที่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์
• การส่งสัญญาณตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA

Key theories

ยีนผู้ดูแลและฟีโนไทป์ที่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์

ยีนที่ดูแลจีโนม (ยีนผู้ดูแล) ไม่ได้ขับเคลื่อนการเพิ่มจำนวนเซลล์โดยตรง แต่ป้องกันโดยอ้อม การไม่ทำงานของยีนเหล่านี้จะเพิ่มอัตราการกลายพันธุ์เพื่อให้การเปลี่ยนแปลงของยีนก่อมะเร็งและยีนยับยั้งเนื้องอกสะสมเร็วขึ้น ทำให้เกิดฟีโนไทป์ที่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ซึ่งกระตุ้นวิวัฒนาการของเนื้องอก

การตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ในฐานะอุปสรรคต่อการเกิดมะเร็ง

การตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ประสานงานการตรวจจับความเสียหาย การหยุดวงจรเซลล์ การซ่อมแซม และเมื่อความเสียหายมากเกินไป จะเกิดการตายของเซลล์หรือภาวะชราภาพ เครือข่ายนี้ถูกตีความว่าเป็นอุปสรรคต่อการเกิดเนื้องอก ซึ่งส่วนประกอบของมันมักจะถูกปิดใช้งานในโรคมะเร็ง และการเสื่อมถอยของมันมีส่วนทำให้เกิดภาวะชราภาพ

Mechanisms

เซลล์ได้รับความเสียหายของ DNA อย่างต่อเนื่องจากปฏิกิริยาเคมีภายในร่างกายและสารจากสิ่งแวดล้อม และชุดของเส้นทางที่ได้รับการอนุรักษ์จะซ่อมแซมความเสียหายประเภทต่างๆ: การซ่อมแซมแบบตัดออกของเบสและนิวคลีโอไทด์จะแก้ไขความเสียหายของเบสที่เปลี่ยนแปลงทางเคมีหรือมีขนาดใหญ่ การซ่อมแซมความผิดพลาดในการจับคู่เบสจะแก้ไขข้อผิดพลาดในการจำลองแบบ และการรวมตัวกันใหม่แบบเหมือนกัน (homologous recombination) และการเชื่อมต่อปลายแบบไม่เหมือนกัน (non-homologous end joining) จะซ่อมแซมการแตกหักของสายคู่ การตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA จะตรวจจับความเสียหายและหยุดวงจรเซลล์เพื่อให้เกิดการซ่อมแซม หรือหากล้มเหลว จะกระตุ้นการตายของเซลล์หรือภาวะชราภาพ เมื่อยีนที่เข้ารหัสระบบเหล่านี้สูญหายไป — เช่นเดียวกับการขาดการซ่อมแซมความผิดพลาดในการจับคู่เบสที่ทำให้เกิดความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์ (microsatellite instability) — จีโนมจะสะสมการเปลี่ยนแปลงในอัตราที่สูงขึ้น ซึ่งเป็นภาวะที่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ที่เร่งการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่เป็นสาเหตุของโรคมะเร็ง และยังพบในความผิดปกติที่เกิดจากการขาดการซ่อมแซมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม

Clinical relevance

สถานะการซ่อมแซม DNA เป็นพื้นฐานของฟีโนไทป์ระดับโมเลกุลที่ใช้ในการจำแนกเนื้องอก เช่น ความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์ และอธิบายชีววิทยาของกลุ่มอาการความไม่เสถียรที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่พบในพยาธิวิทยาและพันธุศาสตร์ บทความนี้อธิบายกลไกเพื่อการอ้างอิงทางการศึกษา และไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษาสำหรับบุคคลใดๆ

History

งานวิจัยตั้งแต่ทศวรรษ 1970 เป็นต้นมาได้กำหนดเคมีของความเสียหายของ DNA และเอนไซม์ที่ซ่อมแซม โดยการศึกษาของ Lindahl เกี่ยวกับความไม่เสถียรและการเสื่อมสลายของ DNA เป็นหนึ่งในผลงานพื้นฐาน การกำหนดกรอบในภายหลังของยีนที่ดูแลจีโนมว่าเป็นผู้ดูแลที่ป้องกันมะเร็ง และการอธิบายการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ได้รวมชีววิทยาการซ่อมแซมเข้ากับความเข้าใจระดับโมเลกุลของโรคมะเร็งและภาวะชราภาพ

Key figures

• Tomas Lindahl
• Jan Hoeijmakers
• Stephen Jackson
• Jiri Bartek

Seminal works

• hoeijmakers-2001
• jackson-bartek-2009
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

ความไม่เสถียรของจีโนมคืออะไร?

คืออัตราที่เพิ่มขึ้นที่จีโนมได้รับจากการกลายพันธุ์และการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง ซึ่งมักเกิดจากระบบที่ซ่อมแซมความเสียหายของ DNA หรือรักษาสภาพความสมบูรณ์ของโครโมโซมบกพร่อง

ทำไมยีนซ่อมแซม DNA จึงถูกเรียกว่ายีนผู้ดูแล?

เพราะยีนเหล่านี้ไม่ได้ส่งเสริมการเจริญเติบโตโดยตรง แต่ปกป้องจีโนมจากความเสียหาย การสูญเสียยีนเหล่านี้ไม่ได้เป็นสาเหตุของมะเร็งโดยตรง แต่เร่งการกลายพันธุ์ในยีนอื่นๆ ที่เป็นสาเหตุ