ยีนก่อมะเร็งและยีนยับยั้งเนื้องอก

ยีนก่อมะเร็ง (oncogenes) และยีนยับยั้งเนื้องอก (tumour suppressor genes) เป็นยีนสองประเภทที่ทำงานเสริมกัน ซึ่งการทำงานที่ผิดปกติของยีนเหล่านี้เป็นสาเหตุของการเกิดมะเร็ง ยีนก่อมะเร็งคือยีนโปรโตอองโคยีน (proto-oncogenes) ที่มีการเปลี่ยนแปลงและทำงานมากเกินไป ซึ่งส่งเสริมการเจริญเติบโตและการอยู่รอดของเซลล์ ในขณะที่ยีนยับยั้งเนื้องอกโดยปกติจะยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์หรือกระตุ้นการตายของเซลล์ และมีส่วนทำให้เกิดมะเร็งเมื่อยีนเหล่านี้สูญหายไปหรือถูกทำให้ไม่ทำงาน ยีนทั้งสองประเภทนี้สะท้อนถึงตรรกะทางพันธุกรรมหลักของการเปลี่ยนแปลงไปสู่การเป็นมะเร็ง

Definition

ยีนก่อมะเร็ง (oncogene) คือยีนที่ผลิตภัณฑ์ของยีนนั้น เมื่อถูกกระตุ้นหรือแสดงออกมากเกินไปอย่างผิดปกติ จะส่งเสริมการเกิดมะเร็ง; ยีนยับยั้งเนื้องอก (tumour suppressor gene) คือยีนที่ผลิตภัณฑ์ปกติของยีนนั้นยับยั้งการพัฒนาของเนื้องอก และการสูญเสียหรือการไม่ทำงานของยีนนั้นจะส่งเสริมการเกิดมะเร็ง

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมคำจำกัดความและความแตกต่างระหว่างยีนก่อมะเร็งและยีนยับยั้งเนื้องอก ลักษณะการเปลี่ยนแปลงแบบ gain-of-function ที่เด่น (dominant) เทียบกับ loss-of-function ที่ด้อย (recessive) ของยีนเหล่านี้ แบบจำลอง two-hit สำหรับการยับยั้งการทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอก และตัวอย่างที่สำคัญ เช่น ยีนก่อมะเร็งในตระกูล RAS และไคเนส (kinase) รวมถึงยีนยับยั้งเนื้องอก TP53 และ RB1 หัวข้อนี้จะกล่าวถึงยีนเหล่านี้ในฐานะแนวคิดทางพยาธิวิทยาระดับโมเลกุล ไม่ใช่เป็นพื้นฐานสำหรับการตัดสินใจในการตรวจวินิจฉัยรายบุคคล

Core questions

• ยีนโปรโตอองโคยีนปกติกลายเป็นยีนก่อมะเร็งที่ขับเคลื่อนมะเร็งได้อย่างไร?
• เหตุใดการเปลี่ยนแปลงของยีนก่อมะเร็งจึงมักเป็นแบบเด่น ในขณะที่การสูญเสียยีนยับยั้งเนื้องอกมักเป็นแบบด้อยในระดับเซลล์?
• สมมติฐาน two-hit อธิบายอะไรเกี่ยวกับการไม่ทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอก?
• ยีนประเภทเหล่านี้มีความสัมพันธ์กับลักษณะสำคัญของมะเร็งอย่างไร?

Key concepts

• การกระตุ้นยีนโปรโตอองโคยีน
• Gain-of-function เทียบกับ loss-of-function
• ยีนก่อมะเร็งแบบเด่น, ยีนยับยั้งเนื้องอกแบบด้อย
• สมมติฐาน two-hit และการสูญเสียเฮเทอโรไซโกซิตี (loss of heterozygosity)
• ยีน gatekeeper และ caretaker
• ไคเนสที่ส่งสัญญาณเป็นเป้าหมายของยีนก่อมะเร็ง

Key theories

สมมติฐาน two-hit

การวิเคราะห์ของ Knudson เกี่ยวกับโรคมะเร็งจอประสาทตาเสนอว่าต้องมีเหตุการณ์การกลายพันธุ์สองครั้งเพื่อทำให้ยีนยับยั้งเนื้องอกทั้งสองอัลลีลไม่ทำงาน การกลายพันธุ์ครั้งแรกที่สืบทอดมาอธิบายถึงโรคที่เกิดขึ้นเร็วและเป็นสองข้างที่พบในกรณีทางพันธุกรรม และแบบจำลองนี้ได้กลายเป็นรากฐานสำหรับแนวคิดของยีนยับยั้งเนื้องอกแบบด้อย

การบรรจบกันของการทำงานของยีนขับเคลื่อน (Driver-gene functional convergence)

การเปลี่ยนแปลงที่ขับเคลื่อนมะเร็งในยีนก่อมะเร็งและยีนยับยั้งเนื้องอกถูกตีความว่าให้ความได้เปรียบในการเจริญเติบโตแบบเลือกสรรโดยการเปิดใช้งานลักษณะสำคัญของการทำงานหลักของมะเร็ง การจัดลำดับช่วยแยกแยะยีนขับเคลื่อนเหล่านี้จากการกลายพันธุ์แบบ passenger ที่เกิดขึ้นโดยบังเอิญ

Mechanisms

ยีนโปรโตอองโคยีนสามารถเปลี่ยนเป็นยีนก่อมะเร็งได้โดยการกลายพันธุ์แบบจุด (point mutation), การเพิ่มจำนวนยีน (gene amplification), การเคลื่อนย้ายโครโมโซม (chromosomal translocation) หรือเหตุการณ์การแทรก (insertional events) ที่เพิ่มหรือกระตุ้นผลิตภัณฑ์ของยีนอย่างต่อเนื่อง เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงเพียงอัลลีลเดียวก็เพียงพอที่จะกระตุ้นการเพิ่มจำนวนของเซลล์ การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวจึงมีผลแบบเด่น (dominantly) ในเซลล์ ผลิตภัณฑ์ของยีนก่อมะเร็งหลายชนิดเป็นส่วนประกอบของวิถีการส่งสัญญาณการเจริญเติบโต รวมถึงโปรตีนไคเนสที่ส่งสัญญาณการเพิ่มจำนวนของเซลล์ ในทางตรงกันข้าม ยีนยับยั้งเนื้องอกโดยปกติจะยับยั้งวัฏจักรของเซลล์หรือส่งเสริมการตายของเซลล์ และโดยทั่วไปแล้วยีนทั้งสองสำเนาจะต้องถูกทำให้ไม่ทำงาน — โดยการกลายพันธุ์, การลบออก, หรือการปิดการทำงานทางเอพิเจเนติกส์ (epigenetic silencing) — เพื่อให้หน้าที่ในการยับยั้งของยีนนั้นสูญเสียไป ดังที่ได้กำหนดไว้ในแบบจำลอง two-hit ผลสุทธิของการสะสมการกระตุ้นยีนก่อมะเร็งและการสูญเสียยีนยับยั้งเนื้องอกคือการได้รับความสามารถในการทำงานที่กำหนดลักษณะของมะเร็ง

Clinical relevance

ยีนก่อมะเร็งและยีนยับยั้งเนื้องอกเป็นพื้นฐานของการจำแนกประเภทโมเลกุลของเนื้องอกหลายชนิด และเป็นเหตุผลสำหรับยาที่มุ่งเป้าไปที่โมเลกุลและตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ใช้ในการทำนายผลในพยาธิวิทยามะเร็ง บทความนี้อธิบายชีววิทยาพื้นฐานเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา; ไม่ได้มีวัตถุประสงค์เพื่อชี้นำการทดสอบหรือการรักษาสำหรับบุคคลใดบุคคลหนึ่ง

History

การระบุยีนโปรโตอองโคยีนในเซลล์จากยีนก่อมะเร็งของรีโทรไวรัส (retroviral oncogenes) ในช่วงทศวรรษ 1970 และ 1980 และงานวิจัยทางสถิติของ Knudson ในปี 1971 เกี่ยวกับโรคมะเร็งจอประสาทตา (retinoblastoma) ได้สร้างการจำแนกประเภทของยีนสองกลุ่มที่เสริมกันนี้ขึ้นมา งานวิจัยทางโมเลกุลและจีโนมิกส์ในภายหลังได้ทำแผนที่วิถีที่ยีนเหล่านี้ควบคุม และผ่านการจัดลำดับขนาดใหญ่ ได้วางตำแหน่งยีนเหล่านี้ไว้ในภูมิทัศน์ของการเปลี่ยนแปลงแบบ driver และ passenger ในมะเร็งต่างๆ

Key figures

• Alfred Knudson
• Robert Weinberg
• Bert Vogelstein
• Tony Hunter

Seminal works

• knudson-1971
• hanahan-weinberg-2011
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

ยีนก่อมะเร็งและยีนโปรโตอองโคยีนแตกต่างกันอย่างไร?

ยีนโปรโตอองโคยีนเป็นยีนปกติในเซลล์ที่ส่งเสริมการเจริญเติบโตที่ถูกควบคุม; มันจะกลายเป็นยีนก่อมะเร็งเมื่อการกลายพันธุ์หรือการเปลี่ยนแปลงอื่นๆ ทำให้มันทำงานผิดปกติหรือทำงานอย่างต่อเนื่องในการขับเคลื่อนการเพิ่มจำนวนของเซลล์

เหตุใดโดยปกติแล้วยีนยับยั้งเนื้องอกทั้งสองสำเนาจึงจำเป็นต้องสูญหายไป?

ยีนยับยั้งเนื้องอกโดยปกติจะยับยั้งมะเร็ง ดังนั้นสำเนาที่ทำงานได้เพียงสำเนาเดียวก็มักจะเพียงพอที่จะรักษาหน้าที่นั้นไว้ได้ สมมติฐาน two-hit ระบุว่าอัลลีลทั้งสองจะต้องถูกทำให้ไม่ทำงานก่อนที่หน้าที่ในการยับยั้งจะสูญเสียไป