遺伝性腫瘍症候群

遺伝性腫瘍症候群は、生殖細胞系列の変異（通常は腫瘍抑制遺伝子またはDNA修復遺伝子におけるもの）によって、生涯にわたる一つまたは複数の癌のリスクが大幅に上昇する遺伝性疾患であり、しばしば若年での発症や家族内での特徴的なパターンを伴います。これらは全癌のごく一部を占めるに過ぎませんが、癌遺伝子の機能理解において中心的役割を果たし、リスク評価や個別化されたサーベイランスが考慮される集団を定義しました。

Definition

遺伝性腫瘍症候群とは、生殖細胞系列（遺伝性）の病原性バリアントによって引き起こされる疾患であり、特定の癌に対する著しく増加した、しばしば常染色体優性の素因をもたらし、典型的には早期発症と家族内での癌の集積を伴います。

Scope

このトピックでは、遺伝性癌素因の遺伝的基盤、腫瘍抑制症候群を説明するツーヒットモデル、主要な既知の症候群とその関連癌、および遺伝性原因を疑わせる特徴について扱います。これは症候群とその生物学に関する参照知識であり、個人の遺伝子検査やリスク低減介入のためのプロトコルではありません。

Core questions

• 遺伝性の生殖細胞系列バリアントはどのように癌リスクを上昇させるのか、そしてなぜほとんどの症候群は腫瘍抑制遺伝子またはDNA修復遺伝子に起因するのか？
• 癌の散発性原因ではなく遺伝性原因を示唆する臨床的および家族歴の特徴は何か？
• 主要な遺伝性腫瘍症候群はどれか、そしてそれらはどのような癌と関連しているか？
• 症候群を特定することは、個人とその親族のリスク評価をどのように変えるのか？

Key concepts

• 生殖細胞系列変異と体細胞変異
• 腫瘍抑制遺伝子
• ツーヒット仮説
• 浸透率が変動する常染色体優性遺伝
• 遺伝性乳癌卵巣癌 (BRCA1/BRCA2)
• Lynch症候群とミスマッチ修復欠損
• 家族性大腸腺腫症
• 癌家族歴のレッドフラッグ

Key theories

Knudsonのツーヒット仮説

腫瘍抑制症候群では、個人はすべての細胞に1つの欠陥アレルを遺伝的に受け継ぐため、単一の追加的な体細胞「ヒット」で遺伝子を不活性化し、癌を開始するのに十分であり、遺伝性症例に見られる早期発症およびしばしば両側性または多発性の疾患を説明する。

Mechanisms

ほとんどの遺伝性腫瘍症候群は、腫瘍抑制遺伝子またはDNA修復遺伝子における生殖細胞系列の病原性バリアントに起因します。網膜芽細胞腫に関するKnudsonの解析はツーヒットモデルを確立しました。これは、すべての細胞に存在する遺伝性の最初のヒットがあるため、遺伝子機能を失うには体細胞におけるさらなるイベントが1つだけ必要であることを意味し、遺伝性疾患に典型的な早期発症や多発性または両側性腫瘍を説明します。遺伝性乳癌卵巣癌では、生殖細胞系列のBRCA1またはBRCA2バリアントが相同組換えDNA修復を障害し、乳癌および卵巣癌のリスクを大幅に上昇させます。Lynch症候群では、DNAミスマッチ修復の欠陥がマイクロサテライト不安定性を引き起こし、特に大腸癌および子宮内膜癌に素因を与えます。共通のテーマは、ゲノム維持における遺伝的欠陥が悪性形質転換の閾値を低下させるということです。

Clinical relevance

診断時の若年、複数の原発性癌、特徴的な癌の組み合わせ、および強力な家族歴といった遺伝性症候群を示唆する特徴を認識することは、遺伝学的評価がいつ適切であるかを判断する枠組みとなり、親族がリスクを共有する理由を説明します。この項目は、症候群とその生物学を参照知識として記述しており、遺伝子検査、サーベイランススケジュール、またはリスク低減処置に関する個別化された推奨事項を提供するものではありません。これらは現在のガイドラインと専門家による評価によって決定されます。

Epidemiology

遺伝性症候群は、癌全体のごく一部を占めるに過ぎませんが（ほとんどの一般的な癌では数パーセントのオーダー）、罹患家族内では高い相対リスクをもたらします。遺伝性BRCA1およびBRCA2バリアントは生涯にわたる乳癌および卵巣癌のリスクを著しく上昇させ、Lynch症候群は、特定の遺伝子とバリアントに依存するリスクを伴う、大腸癌および子宮内膜癌に対するより一般的な遺伝性素因の一つです。

History

遺伝性癌の遺伝学は、Knudsonによる1971年の網膜芽細胞腫の統計的研究によって開拓され、後に分子レベルで確認されたツーヒットモデルが推論されました。家族ベースの研究、特にMary-Claire Kingによる早期発症乳癌と17番染色体上の遺伝子座との連鎖の特定は、1994年のBRCA1のクローニングにつながりました。一方、Henry Lynchによる癌素因家族の長期研究は、彼の名を冠する症候群を定義し、ミスマッチ修復欠損と関連付けられました。これらによって、遺伝性癌素因の現代的な枠組みが確立されました。

Key figures

• Alfred Knudson
• Mary-Claire King
• Henry Lynch
• Albert de la Chapelle

Seminal works

• knudson-1971
• miki-1994
• lynch-2003

Frequently asked questions

癌素因バリアントを遺伝的に受け継いだ場合、その人は確実に癌を発症するのでしょうか？

いいえ。これらのバリアントはリスクを上昇させますが、浸透率は不完全で変動性があります。特定の遺伝子、バリアント、およびその他の要因が癌の発症の有無と時期に影響を与えるため、遺伝性バリアントは確実性ではなく、感受性の上昇を示します。

癌が遺伝性である可能性を示唆する特徴は何ですか？

異常に若い年齢での診断、一人の人における複数の原発性癌、癌の特定の特徴的な組み合わせ、および世代を超えて複数の近親者が罹患していることは、遺伝性症候群の検討を促す既知の手がかりです。