癌の分子基盤

癌の分子基盤とは、腫瘍性挙動を駆動する遺伝的およびエピジェネティックな変化の総体である。癌は、主に2つの遺伝子クラスの変化から生じる。すなわち、活性化されると増殖を促進する癌遺伝子と、喪失すると増殖抑制を取り除く腫瘍抑制遺伝子、そしてゲノムの完全性を維持する遺伝子の変化である。これらの変化は、細胞の増殖、生存、分化を制御する限られた数のシグナル伝達経路を脱制御する。

Definition

癌の分子基盤は、細胞の増殖、生存、分化を制御するシグナル伝達経路を脱制御する、遺伝性およびエピジェネティックな変化、主に癌遺伝子の活性化、腫瘍抑制遺伝子の不活性化、およびゲノム維持遺伝子の機能不全から構成される。

Scope

このトピックでは、プロト癌遺伝子とその癌遺伝子への活性化、腫瘍抑制遺伝子とその不活性化の条件、ゲノム維持（ケアテイカー）遺伝子、およびこれらの変化が作用する主要なシグナル伝達経路について扱う。また、癌ゲノムランドスケープと、ドライバー変異とパッセンジャー変異の区別についても言及する。これは、メカニズムに焦点を当てた教育的な参照トピックであり、治療ガイダンスを提供するものではない。

Core questions

• プロト癌遺伝子はどのようにして癌を促進する癌遺伝子になるのか？
• 腫瘍抑制機能の喪失が通常、両方の対立遺伝子の不活性化を必要とするのはなぜか？
• ケアテイカー（ゲノム維持）遺伝子は、欠陥がある場合にどのように癌に寄与するのか？
• 多様な変異はどのようにして限られた数のシグナル伝達経路に収束するのか？

Key concepts

• プロト癌遺伝子と癌遺伝子
• 腫瘍抑制遺伝子とツーヒットモデル
• ケアテイカー遺伝子とゲートキーパー遺伝子
• ドライバー変異とパッセンジャー変異
• シグナル伝達経路（増殖、生存、細胞周期制御）
• エピジェネティックな変化
• ゲノム不安定性
• 癌ゲノムランドスケープ

Key theories

癌遺伝子と腫瘍抑制遺伝子のパラダイム

癌を駆動する変化は、2つの相補的なクラスに分類される。癌遺伝子を活性化する機能獲得変化（優性的に作用する）と、腫瘍抑制遺伝子を不活性化する機能喪失変化（通常、両方の対立遺伝子の喪失を必要とする）であり、これらはいずれも増殖制御の脱制御に収束する。

ドライバー変異とパッセンジャー変異

ゲノムワイドな癌研究は、選択的な増殖優位性を与え、癌に因果的に寄与する比較的少数のドライバー変異と、腫瘍形成を駆動することなく蓄積する多数のパッセンジャー変異を区別し、どの変化が癌を引き起こすかという見方を洗練させている。

Mechanisms

癌を駆動する変化は、少数のメカニズムを介して作用する。プロト癌遺伝子は、点変異、増幅、または転座によって癌遺伝子に変換され、増殖を維持する機能獲得シグナルを生成する。単一の活性化された対立遺伝子で十分であるため、癌遺伝子は優性的に作用する。腫瘍抑制遺伝子は増殖を抑制するか、細胞死を促進し、その不活性化には通常、両方の対立遺伝子の喪失（ツーヒットモデル）が必要であり、主要なチェックポイントが取り除かれる。ケアテイカー遺伝子はゲノムの完全性を維持し、その喪失は変異率を上昇させ、さらなるドライバー変異の獲得を加速させる。ゲノムワイドシーケンシングにより、腫瘍内の多数の変異には、増殖、生存、分化を制御する限られた数のシグナル伝達経路に収束する限定されたドライバー変異のセットが含まれることが示されており、同様に遺伝子発現を脱制御するエピジェネティックな変化も存在する。

Clinical relevance

癌遺伝子、腫瘍抑制遺伝子、および経路の変化の分子特性評価は、分子診断、分類、およびバイオマーカーガイド下治療や標的治療の概念的基盤を支えている。参照トピックとして、癌の遺伝的論理を説明するものであり、メカニズムを記述するものであって、個別の検査や治療の決定の根拠となるものではない。これらは検証済みの臨床ワークフローに依存する。

Epidemiology

ドライバー変異の数と種類は、腫瘍の種類によって大きく異なり、ドライバー変異が少ない癌から、高度に変異したゲノムを持つ癌まで様々である。大規模なゲノム研究によって明らかにされたこの分子多様性は、癌の臨床的および組織学的異質性と並行している。

History

1970年代から1980年代にかけて、細胞性プロト癌遺伝子の発見と、それに並行してKnudsonのツーヒット解析による腫瘍抑制遺伝子の認識が、癌の遺伝的基盤を確立した。VogelsteinとKinzlerによる癌遺伝子とその経路の統合、そして後にハイスループットシーケンシングによって可能になった癌ゲノムランドスケープ研究は、ドライバー変異とパッセンジャー変異を区別し、多様な変異が限られた数の制御経路に収束することを示した。

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-2004
• vogelstein-2013
• vogelstein-1988

Frequently asked questions

癌遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の違いは何ですか？

癌遺伝子は、活性化された機能獲得遺伝子であり、その産物が癌性増殖を促進します。通常、単一の変異した対立遺伝子で十分です（優性）。腫瘍抑制遺伝子は通常、増殖を抑制し、その機能が失われると癌が発生します。これには通常、両方の対立遺伝子の不活性化が必要です。

ドライバー変異とパッセンジャー変異とは何ですか？

ドライバー変異は選択的な増殖優位性を与え、癌に因果的に寄与しますが、パッセンジャー変異は腫瘍の発生を駆動することなく腫瘍内に蓄積する偶発的な変化です。これらを区別することは、癌ゲノム解析の中心的な目的です。