癌遺伝子と腫瘍抑制遺伝子

癌遺伝子と腫瘍抑制遺伝子は、その機能不全が癌を引き起こす、相補的な2つの遺伝子クラスです。癌遺伝子は、細胞の成長と生存を促進する正常なプロト癌遺伝子が変化し、過剰に活性化したものであり、一方、腫瘍抑制遺伝子は通常、細胞増殖を抑制したり細胞死を誘発したりするもので、その喪失または不活性化が癌に寄与します。これらは、悪性形質転換の中心的遺伝学的論理を捉えています。

Definition

癌遺伝子とは、その産物が異常に活性化または過剰発現された場合に癌を促進する遺伝子であり、腫瘍抑制遺伝子とは、その正常な産物が腫瘍の発生を抑制し、その喪失または不活性化が癌を促進する遺伝子です。

Scope

このトピックでは、癌遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の定義と対比、それらの変異が優性機能獲得型であるか劣性機能喪失型であるか、腫瘍抑制遺伝子の不活性化に関するツーヒットモデル、およびRASファミリーやキナーゼ癌遺伝子、TP53やRB1腫瘍抑制遺伝子などの代表的な例について扱います。これらの遺伝子は、個別の検査決定の根拠としてではなく、分子病理学の概念として扱われます。

Core questions

• 正常なプロト癌遺伝子はどのようにして癌を引き起こす癌遺伝子になるのでしょうか？
• 癌遺伝子の変異が通常優性であるのに対し、腫瘍抑制遺伝子の喪失が細胞レベルで通常劣性であるのはなぜですか？
• ツーヒット仮説は腫瘍抑制遺伝子の不活性化について何を説明していますか？
• これらの遺伝子クラスは癌の特性にどのように対応していますか？

Key concepts

• プロト癌遺伝子の活性化
• 機能獲得型と機能喪失型
• 優性癌遺伝子、劣性腫瘍抑制遺伝子
• ツーヒット仮説とヘテロ接合性の喪失
• ゲートキーパー遺伝子とケアテイカー遺伝子
• シグナル伝達キナーゼと癌遺伝子標的

Key theories

ツーヒット仮説

Knudsonによる網膜芽細胞腫の解析は、腫瘍抑制遺伝子の両方の対立遺伝子を不活性化するために2つの突然変異イベントが必要であることを提唱しました。遺伝性の最初のヒットは、家族性症例に見られる早期の両側性疾患を説明し、このモデルは劣性腫瘍抑制遺伝子の概念の基礎となりました。

ドライバー遺伝子の機能的収束

癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子における癌を引き起こす変異は、癌の中心的機能的特性を可能にすることによって選択的増殖優位性をもたらすと解釈されます。シーケンシングは、これらのドライバー変異を偶発的なパッセンジャー変異と区別します。

Mechanisms

プロト癌遺伝子は、点突然変異、遺伝子増幅、染色体転座、または遺伝子産物を増加させるか恒常的に活性化させる挿入イベントによって癌遺伝子に変換され得ます。単一の変異対立遺伝子が増殖を促進するのに十分であるため、このような変化は細胞内で優性的に作用します。多くの癌遺伝子産物は、増殖シグナルを伝達するプロテインキナーゼを含む、成長シグナル伝達経路の構成要素です。対照的に、腫瘍抑制遺伝子は通常、細胞周期を停止させるかアポトーシスを促進し、その抑制機能が失われるためには、通常、両方のコピーが（突然変異、欠失、またはエピジェネティックなサイレンシングによって）不活性化される必要があります。これはツーヒットモデルで形式化されています。癌遺伝子の活性化と腫瘍抑制遺伝子の喪失が蓄積することによる最終的な効果は、癌を定義する機能的能力の獲得です。

Clinical relevance

癌遺伝子と腫瘍抑制遺伝子は、多くの腫瘍の分子分類の基礎となり、腫瘍病理学における分子標的薬および予測バイオマーカーの根拠となります。この項目は、参照および教育のための基礎生物学を説明するものであり、個人の検査や治療を指示するものではありません。

History

1970年代から1980年代にかけてのレトロウイルス癌遺伝子からの細胞性プロト癌遺伝子の同定と、1971年のKnudsonによる網膜芽細胞腫に関する統計的研究が、これら2つの相補的な遺伝子クラスを確立しました。その後の分子生物学的およびゲノム学的研究により、それらが制御する経路が解明され、大規模なシーケンシングを通じて、癌全体におけるドライバー変異とパッセンジャー変異の状況の中に位置づけられました。

Key figures

• Alfred Knudson
• Robert Weinberg
• Bert Vogelstein
• Tony Hunter

Seminal works

• knudson-1971
• hanahan-weinberg-2011
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

癌遺伝子とプロト癌遺伝子の違いは何ですか？

プロト癌遺伝子は、調節された成長を促進する正常な細胞遺伝子です。突然変異やその他の変化によって、異常にまたは恒常的に増殖を促進するようになると、癌遺伝子になります。

なぜ腫瘍抑制遺伝子の両方のコピーが通常失われる必要があるのですか？

腫瘍抑制遺伝子は通常、癌を抑制するため、単一の機能するコピーでその機能を維持するのに十分な場合が多いです。ツーヒット仮説は、抑制機能が失われる前に両方の対立遺伝子が不活性化されなければならないと主張しています。