リンチ症候群（HNPCC）

リンチ症候群は、歴史的には遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCC）と呼ばれていましたが、最も一般的な遺伝性大腸癌症候群です。これは、DNAミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞系列変異に起因し、腫瘍が特定の複製エラーを修正できなくなり、FAPに見られるような多数のポリープを伴うことなく、大腸癌およびいくつかの他の癌の生涯リスクを高めます。

Definition

リンチ症候群は、DNAミスマッチ修復遺伝子（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2など）またはEPCAMの生殖細胞系列病原性バリアントによって引き起こされる常染色体優性癌素因であり、マイクロサテライト不安定性腫瘍と、びまん性ポリポーシスを伴わない大腸癌およびその他の癌の生涯リスク増加を特徴とします。

Scope

このトピックでは、DNAミスマッチ修復におけるリンチ症候群の分子基盤、その結果としてのマイクロサテライト不安定性という腫瘍表現型、関連する癌のスペクトラム、および症候群の特定方法について扱います。これは参照概要であり、個別のサーベイランススケジュールや治療指示を提供するものではありません。

Key concepts

• DNAミスマッチ修復遺伝子（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）およびEPCAM
• マイクロサテライト不安定性（MSI）
• ミスマッチ修復タンパク質の免疫組織化学
• 関連癌のスペクトラム（大腸癌、子宮内膜癌、その他）
• アムステルダム基準と改訂ベセスダガイドライン
• 普遍的腫瘍検査とカスケード遺伝子検査

Key theories

ミスマッチ修復欠損とマイクロサテライト不安定性

DNAミスマッチ修復機能の喪失により、反復配列での複製エラーが修正されず、マイクロサテライト不安定性と過変異性表現型が生じ、大腸癌および大腸外腫瘍形成が加速されます。

Mechanisms

生殖細胞系列の病原性バリアントは、ミスマッチ修復遺伝子の1つの対立遺伝子を不活性化します。腫瘍細胞における2番目の対立遺伝子の体細胞性喪失は、修復機能を消失させ、短い反復配列でのDNA複製中に導入されたエラーが修正されなくなります。これにより、マイクロサテライト不安定性と高い変異負荷が生じ、大腸癌および他の上皮性腫瘍の進行を加速させます。ミスマッチ修復欠損表現型は、マイクロサテライト不安定性の分子検査または対応するタンパク質の喪失を示す免疫組織化学によって腫瘍内で検出でき、症候群の特定を支持します。

Clinical relevance

リンチ症候群は、罹患した個人およびその親族が大腸癌、子宮内膜癌、およびその他の癌の生涯リスクが高いこと、またミスマッチ修復欠損表現型が腫瘍評価に影響を与えることから、遺伝性癌プログラム内で特定されます。この項目は、参照資料として症候群を説明するものであり、個別のサーベイランスや治療の推奨事項の出典ではありません。

Epidemiology

リンチ症候群は、最も一般的な遺伝性大腸癌症候群であり、全ての大腸癌の割合としては小さいものの重要な部分を占め、子宮内膜癌の顕著な割合も占めています。多くの保因者は未特定であり、プロバンドを見つけ、親族のカスケード検査を促すために、大腸癌および子宮内膜癌の普遍的腫瘍検査などのアプローチが動機付けられています。

Evidence & guidelines

MSH2とMLH1が症候群の根底にあるミスマッチ修復遺伝子として特定されたことで、その分子基盤が確立され、米国消化器病学会や英国の協力団体などの専門機関は、リンチ症候群を含む遺伝性消化器癌症候群の検査と管理に関するガイドラインを公表しています。これらは、個人のケアを指示するのではなく、エビデンスとコンセンサスを説明するものです。

History

ヘンリー・リンチによるポリポーシスを伴わない家族性癌の集積に関する臨床記述が、彼の名を冠した症候群を定義しました。1990年代初頭に、MSH2とMLH1を皮切りに、DNAミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞系列バリアントがこの病態を引き起こすことが発見され、腫瘍のマイクロサテライト不安定性表現型が説明され、診断は純粋な臨床基準から分子および遺伝子検査へと変革されました。

Debates

リンチ症候群保因者はどのように特定されるべきか？

アムステルダム基準やベセスダガイドラインなどの臨床基準では一部の保因者を見落とすため、大腸癌および子宮内膜癌のミスマッチ修復欠損に対する普遍的腫瘍検査への移行が促されていますが、その範囲と実施については議論が続いています。

Key figures

• Henry Lynch
• Richard Fishel
• Richard Kolodner
• Bert Vogelstein

Seminal works

• fishel-1993
• bronner-1994

Frequently asked questions

なぜリンチ症候群は非ポリポーシスと呼ばれるのですか？

家族性腺腫性ポリポーシスとは異なり、リンチ症候群は通常、数百個のポリープを生成しません。癌は少数の腺腫から発生するため、古い名称はびまん性ポリポーシスの欠如を強調していました。

マイクロサテライト不安定性とは何ですか、そしてなぜリンチ症候群において重要なのでしょうか？

マイクロサテライト不安定性とは、欠陥のあるミスマッチ修復に起因する、反復DNA配列における未修正エラーの蓄積です。腫瘍内でこれを検出することは、リンチ症候群を特定する上で重要な手がかりとなります。