遺伝性腫瘍症候群：分子基盤

遺伝性腫瘍症候群は、出生時からすべての細胞に存在する生殖細胞系列変異によって、1つまたは複数の癌を発症するリスクが大幅に高まる遺伝性疾患です。その分子基盤は通常、腫瘍抑制遺伝子またはDNA修復遺伝子の遺伝性不活性化にあり、これは腫瘍発生に必要な2つのヒットのうちの最初のヒットを提供し、罹患家族に見られる早期発症でしばしば多発性の癌を説明します。

Definition

遺伝性腫瘍症候群とは、通常、腫瘍抑制遺伝子またはDNA修復遺伝子の生殖細胞系列変異によって引き起こされる遺伝性疾患であり、特定の癌に対する個人の生涯リスクを著しく増加させます。

Scope

このトピックでは、遺伝性癌素因の分子論理、すなわち腫瘍抑制遺伝子およびケアテイカー遺伝子の生殖細胞系列変異、家族性症例に適用されるツーヒットモデル、ならびにLi-Fraumeni症候群（TP53）、遺伝性乳癌卵巣癌（BRCA1/BRCA2）、Lynch症候群（ミスマッチ修復遺伝子）などの代表的な症候群について扱います。これは分子病理学の参考資料として提示されており、個人のリスク、検査、または管理に関するガイダンスではありません。

Core questions

• 遺伝性の生殖細胞系列変異はどのように癌素因となるのでしょうか？
• ツーヒット仮説は、家族性症例における早期発症および両側性癌をどのように説明するのでしょうか？
• 遺伝性腫瘍症候群の根底にある遺伝子クラスはどれが最も一般的ですか？
• 生殖細胞系列に起因する癌は、散発性の癌とどのように関連していますか？

Key concepts

• 生殖細胞系列変異と体細胞変異
• 遺伝性の最初のヒットとヘテロ接合性の喪失
• 腫瘍抑制遺伝子とケアテイカー遺伝子の素因
• Li-Fraumeni症候群 (TP53)
• 遺伝性乳癌卵巣癌 (BRCA1/BRCA2)
• Lynch症候群とミスマッチ修復欠損

Key theories

遺伝性の最初のヒット（生殖細胞系列ツーヒットモデル）

遺伝性腫瘍症候群では、罹患した個人はすでに不活性化された腫瘍抑制遺伝子の対立遺伝子を1つ遺伝しているため、細胞内で機能を失うには単一の追加の体細胞ヒットのみが必要です。これは、網膜芽細胞腫から最初に推測されたように、散発性症例と比較して腫瘍の早期発症と頻繁な多発性を説明します。

欠陥のあるゲノム維持が素因となる

いくつかの症候群は、DNA修復または相同組換えにおける遺伝性欠陥から生じます。Lynch症候群におけるミスマッチ修復欠損やBRCA関連修復欠陥のように、直接的な増殖シグナルではなくゲノム不安定性が癌リスクの増加を促進します。

Mechanisms

ほとんどの遺伝性腫瘍症候群は、リスクのレベルでは常染色体優性遺伝に従います。これは、罹患した個人がすべての細胞に腫瘍抑制遺伝子または修復遺伝子の欠陥のある対立遺伝子を1つ持っているためです。細胞レベルでは、この形質は劣性として振る舞い、残りの正常な対立遺伝子の喪失を必要とします。この最初のヒットを遺伝することは、腫瘍形成の閾値を変化させ、発症年齢の若年化と多発性原発腫瘍を説明します。関与する遺伝子は通常、Li-Fraumeni症候群のTP53のように増殖を抑制するゲートキーパー、またはLynch症候群のミスマッチ修復遺伝子や相同組換え修復におけるBRCA1/BRCA2のようにゲノムの完全性を維持するケアテイカーのいずれかをコードしています。これらの生殖細胞系列の喪失は、遺伝性素因を、散発性癌に見られるのと同じ癌遺伝子/腫瘍抑制および不安定性メカニズムに結びつけます。

Clinical relevance

遺伝性腫瘍症候群は、生殖細胞系列の遺伝学を腫瘍生物学および腫瘍分類に用いられる分子特徴に結びつけるため、分子病理学および遺伝病理学の中心的な存在です。この項目は、教育的な参考資料としてのみ基礎となる分子メカニズムを記述しており、個人のリスク評価、遺伝子検査の決定、または管理の根拠となるものではありません。

History

Knudsonによる1971年の網膜芽細胞腫の分析は、遺伝性癌素因の概念モデルを提供し、1990年代の分子クローニングは、Li-Fraumeni症候群における生殖細胞系列TP53や遺伝性乳癌卵巣癌におけるBRCA1など、主要な症候群の背後にある遺伝子を特定しました。これと並行して、Lynch症候群におけるミスマッチ修復欠陥の特性評価も行われました。これらの発見は、遺伝性癌と散発性癌を共通の分子フレームワーク内で統合しました。

Key figures

• Alfred Knudson
• Henry Lynch
• Mary-Claire King
• Frederick Li
• Joseph Fraumeni

Seminal works

• knudson-1971
• malkin-1990
• miki-1994
• lynch-delachapelle-2003

Frequently asked questions

遺伝性癌はなぜ若い年齢で発症することが多いのですか？

罹患した人は、関連する遺伝子のすでに不活性化されたコピーをすべての細胞に1つ遺伝しているため、細胞がその機能を失うにはさらにもう1つの変化しか必要ありません。そのため、散発性癌と比較して、腫瘍がより早く、複数の部位で発生する可能性があります。

遺伝性腫瘍症候群は癌遺伝子によって引き起こされますか？

ほとんどは、癌遺伝子の活性化ではなく、腫瘍抑制遺伝子またはDNA修復遺伝子の遺伝性不活性化によって引き起こされます。そのため、癌が発生するには両方の遺伝子コピーが失われる必要があります。