腫瘍遺伝学と分子ドライバー

腫瘍遺伝学とは、がん細胞における遺伝的変化（変異、増幅、欠失、融合、エピジェネティックな変化など）が、悪性挙動をどのように引き起こすかを研究する学問分野です。選択的な増殖上の利点をもたらす比較的少数のドライバー変異と、がんを引き起こすことなく蓄積する多数のパッセンジャー変異を区別することが中心的な課題となります。

Definition

腫瘍遺伝学と分子ドライバーとは、がんの発生と維持に関与する遺伝子の体細胞性、そして稀に生殖細胞系列の変異、主として癌遺伝子の活性化と腫瘍抑制遺伝子の不活性化、および原因となるドライバー変異と偶発的なパッセンジャー変異を区別する枠組みを指します。

Scope

本項目では、がん遺伝子の主要なクラスである癌遺伝子と腫瘍抑制遺伝子、ドライバー変異とパッセンジャー変異の概念、腫瘍抑制遺伝子不活性化のツーヒットモデル、および大規模な腫瘍シーケンシングによって明らかにされたゲノムランドスケープについて扱います。これらは分子生物学の観点から記述されており、臨床遺伝子検査や治療選択のガイドとしてのものではありません。

Core questions

• どのような種類の遺伝子が変化すると、がんを引き起こすのでしょうか？
• ドライバー変異はパッセンジャー変異とどのように異なるのでしょうか？
• 腫瘍抑制遺伝子は、なぜ通常、両アレル両方の不活性化を必要とするのでしょうか？
• 腫瘍ゲノムランドスケープは、ドライバーの数と再発について何を明らかにしているのでしょうか？

Key concepts

• プロト癌遺伝子と癌遺伝子
• 腫瘍抑制遺伝子
• ドライバー変異とパッセンジャー変異
• 機能獲得と機能喪失
• ツーヒット仮説
• 受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達
• 腫瘍のゲノムランドスケープ
• 生殖細胞系列変異と体細胞変異

Key theories

癌遺伝子と腫瘍抑制遺伝子

プロト癌遺伝子における優性機能獲得変異が増殖促進経路を活性化し、腫瘍抑制遺伝子における劣性機能喪失変異が増殖抑制制御を取り除くという2クラスモデル。

Knudsonのツーヒット仮説

網膜芽細胞腫の統計から導き出された仮説で、腫瘍抑制遺伝子の不活性化には通常2つの事象（各アレルに1つずつ）が必要であり、同じがんの遺伝性型と散発性型の違いを説明するものです。

ドライバー変異とパッセンジャー変異

腫瘍ゲノムシーケンシングによって裏付けられた枠組みで、体細胞変異のごく一部のみが選択的な増殖上の利点をもたらす（ドライバー）のに対し、ほとんどはゲノム不安定性の生物学的に中立な副産物である（パッセンジャー）というものです。

Mechanisms

癌遺伝子は、プロト癌遺伝子（多くの場合、受容体型チロシンキナーゼなどの増殖シグナル伝達経路の構成要素）が点変異、増幅、または再編成によって活性化され、恒常的な増殖シグナルを生成することで発生します。腫瘍抑制遺伝子は増殖を抑制し、DNAを修復し、または細胞死を誘発します。これらの不活性化は、ツーヒットモデルが示すように、しばしば両アレル両方の喪失を必要とし、これらのブレーキを取り除きます。腫瘍ゲノムのシーケンシングは、個々のがんは通常、多数のパッセンジャー変異の背景の中で、少数の繰り返し変異したドライバー遺伝子を保有しており、同じドライバーが多くの患者や腫瘍タイプで繰り返し見られることを示しています。

Clinical relevance

がん遺伝子に関する知識は、腫瘍の分類、分子診断、および特定のドライバーを標的とした治療法の根拠となります。本項目は参照および教育を目的としており、がん遺伝子の生物学を説明するものであり、遺伝子検査、リスクカウンセリング、または治療選択に関する個別のガイダンスを提供するものではありません。

History

1970年代から1980年代にかけての癌遺伝子の同定、およびKnudsonによる網膜芽細胞腫の解析などの研究を通じた腫瘍抑制遺伝子の同定は、がんが体細胞の遺伝性疾患であることを確立しました。2000年代における大規模な腫瘍シーケンシングの出現は、がん種を横断する繰り返し見られるドライバーをマッピングし、ドライバーとパッセンジャーの区別を明確にし、がんゲノムランドスケープの包括的な記述へと結実しました。

Debates

がんを引き起こすには、いくつのドライバー変異が必要なのでしょうか？

ゲノムシーケンシングからの推定では、少数のドライバー変異のみが必要であると示唆されていますが、個々の腫瘍において真のドライバーをパッセンジャーから区別することは、依然として分析上の課題です。

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• knudson-1971
• wood-2007
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

癌遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の違いは何ですか？

癌遺伝子は、増殖シグナルを活性化する機能獲得変異を介してがんを促進するのに対し、腫瘍抑制遺伝子は、増殖抑制制御を取り除く機能喪失変異を介してがんに寄与します。

ドライバー変異とは何ですか？

ドライバー変異とは、がん細胞に選択的な増殖上の利点をもたらす体細胞変異であり、がんを引き起こすことなく蓄積するパッセンジャー変異とは対照的です。