พื้นฐานทางพันธุกรรมของการตอบสนองต่อยา

พื้นฐานทางพันธุกรรมของการตอบสนองต่อยาคือการศึกษาว่าความแตกต่างที่สืบทอดมาใน DNA ของบุคคลมีผลต่อการจัดการและปฏิกิริยาต่อยาอย่างไร ความหลากหลายในยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยา ตัวขนส่ง และเป้าหมายของยา ช่วยอธิบายว่าทำไมยาชนิดเดียวกันในปริมาณเท่ากันจึงมีประสิทธิภาพในผู้ป่วยรายหนึ่ง ไม่มีประสิทธิภาพในอีกรายหนึ่ง และเป็นพิษในรายที่สาม สาขาวิชานี้ซึ่งในอดีตเรียกว่าเภสัชพันธุศาสตร์ (pharmacogenetics) เป็นรากฐานแนวคิดที่เภสัชพันธุศาสตร์จีโนม (pharmacogenomics) และการสั่งจ่ายยาแบบเฉพาะบุคคล (personalized prescribing) สร้างขึ้น

Definition

พื้นฐานทางพันธุกรรมของการตอบสนองต่อยาหมายถึงความหลากหลายของ DNA ที่สืบทอดมา ซึ่งส่วนใหญ่เป็นความหลากหลายของนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (single-nucleotide polymorphisms), การแทรก (insertions), การลบ (deletions), ความหลากหลายของจำนวนสำเนา (copy-number variants) และแฮปโลไทป์ (haplotypes) ที่พวกมันก่อตัวขึ้น ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดความแตกต่างระหว่างบุคคลในการดูดซึมยา การกระจายยา การเผาผลาญยา การขับถ่ายยา ประสิทธิภาพของยา และความเป็นพิษของยา

Scope

สาขาวิชานี้จะแนะนำผู้อ่านเกี่ยวกับองค์ประกอบที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมของการตอบสนองต่อยา: กลุ่มหลักของยีนที่เกี่ยวข้องกับยา (pharmacogenes) (เอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญ, ตัวขนส่ง, เป้าหมาย, และตำแหน่งที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน), การที่ความหลากหลายทางพันธุกรรม (genetic polymorphism) แปลไปสู่ความแตกต่างที่วัดได้ในเภสัชจลนศาสตร์ (pharmacokinetics) และเภสัชพลศาสตร์ (pharmacodynamics) และการจับคู่จีโนไทป์ (genotype) กับฟีโนไทป์ (phenotype) ที่คาดการณ์ไว้ โดยนำเสนอสิ่งเหล่านี้ในฐานะแนวคิดอ้างอิงในพันธุศาสตร์ทางการแพทย์ (medical genetics) แทนที่จะเป็นคำแนะนำในการสั่งจ่ายยา และชี้ไปยังหัวข้อที่มีรายละเอียดมากขึ้นที่อยู่ภายใต้หัวข้อนี้

Sub-topics

• การตั้งชื่ออัลลีลและแฮปโลไทป์
• คู่ยีน-ยาที่นำไปปฏิบัติได้จริง
• ความหลากหลายทางพันธุกรรมและการเผาผลาญยา
• ความแปรผันทางพันธุกรรมในเป้าหมายของยา
• ฟีโนไทป์ของการเมแทบอไลซ์

Core questions

• ยีนและความหลากหลายทางพันธุกรรมใดบ้างที่มีอิทธิพลต่อการประมวลผลและการตอบสนองต่อยาที่กำหนดของแต่ละบุคคล?
• ความหลากหลายที่สืบทอดมาเปลี่ยนจากจีโนไทป์ไปเป็นฟีโนไทป์ทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ได้อย่างไร?
• เหตุใดประสิทธิภาพของยาและความเสี่ยงต่ออาการไม่พึงประสงค์จึงแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคลและในแต่ละประชากร?
• สัดส่วนของความแปรปรวนในการตอบสนองต่อยาที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเทียบกับสิ่งแวดล้อมเป็นเท่าใด?

Key concepts

• ยีนที่เกี่ยวข้องกับยา (Pharmacogene) (เอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยา, ตัวขนส่ง, เป้าหมาย, ตำแหน่งภูมิคุ้มกัน)
• ความหลากหลายทางพันธุกรรม (Genetic polymorphism) และแฮปโลไทป์ (haplotype)
• การทำนายจีโนไทป์สู่ฟีโนไทป์ (Genotype-to-phenotype prediction)
• ความหลากหลายทางเภสัชจลนศาสตร์ (Pharmacokinetic variation) เทียบกับความหลากหลายทางเภสัชพลศาสตร์ (pharmacodynamic variation)
• การถ่ายทอดทางพันธุกรรมของการตอบสนองต่อยา (Heritability of drug response)
• ความแตกต่างของความถี่ของอัลลีลในประชากรและบรรพบุรุษ (Population and ancestry differences in allele frequency)
• ปัจจัยกำหนดการตอบสนองแบบโมโนจีนิก (Monogenic) เทียบกับโพลีจีนิก (polygenic)

Mechanisms

ความหลากหลายที่สืบทอดมามีผลต่อการตอบสนองต่อยาในสองแกนหลัก ความหลากหลายทางเภสัชจลนศาสตร์ (pharmacokinetic variation) เกิดขึ้นเมื่อความหลากหลายทางพันธุกรรม (polymorphisms) ในยีนสำหรับเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญ (เช่น กลุ่มไซโตโครม P450) หรือตัวขนส่งที่เยื่อหุ้มเซลล์ เปลี่ยนแปลงปริมาณยาออกฤทธิ์ที่ไปถึงตำแหน่งออกฤทธิ์และระยะเวลาที่ยาออกฤทธิ์ ความหลากหลายทางเภสัชพลศาสตร์ (pharmacodynamic variation) เกิดขึ้นเมื่อความหลากหลายในเป้าหมายโมเลกุลของยา หรือในวิถีการส่งสัญญาณปลายน้ำและวิถีการจดจำภูมิคุ้มกัน เปลี่ยนแปลงขนาดของผลทางชีวภาพที่ความเข้มข้นที่กำหนด ทั้งความหลากหลายเดี่ยวที่มีผลกระทบสูง (ลักษณะโมโนจีนิก) และผลกระทบเล็กน้อยรวมกันของตำแหน่งหลายตำแหน่ง (ลักษณะโพลีจีนิก) มีส่วนร่วม และผลลัพธ์การทำงานเดียวกันอาจเกิดจากความหลากหลายที่แตกต่างกันในยีนเดียวกันได้

Clinical relevance

การทำความเข้าใจพื้นฐานทางพันธุกรรมของการตอบสนองต่อยาเป็นส่วนหนึ่งของเหตุผลในการทดสอบเภสัชพันธุศาสตร์จีโนม (pharmacogenomic testing) และการสั่งจ่ายยาแบบเฉพาะบุคคล (personalized prescribing) และช่วยอธิบายรูปแบบที่สังเกตได้ของความล้มเหลวในการรักษาและอาการไม่พึงประสงค์จากยา ในฐานะที่เป็นพื้นที่อ้างอิง จะอธิบายว่าความหลากหลายที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมถูกสร้างแนวคิดและศึกษาอย่างไร ไม่ได้ให้กฎการให้ยาหรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล ซึ่งเป็นขอบเขตของแนวทางปฏิบัติทางคลินิกที่ได้รับการตรวจสอบแล้วซึ่งนำไปใช้โดยแพทย์ผู้ทรงคุณวุฒิ

Epidemiology

อาการไม่พึงประสงค์จากยาเป็นสาเหตุสำคัญของการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลและการเจ็บป่วยของผู้ป่วยใน และส่วนหนึ่งของภาระนี้เกิดจากความหลากหลายที่ได้รับอิทธิพลทางพันธุกรรมในการจัดการยาและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ความถี่ของความหลากหลายทางเภสัชพันธุศาสตร์ที่มีความเกี่ยวข้องทางคลินิกแตกต่างกันอย่างมากในประชากรบรรพบุรุษ ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมข้อมูลความถี่ของอัลลีล (allele-frequency data) และพันธุศาสตร์ประชากร (population genetics) จึงเป็นส่วนสำคัญของสาขาวิชานี้

History

สาขาวิชานี้เริ่มต้นจากการสังเกตในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ว่าลักษณะต่างๆ เช่น การอะเซทิเลชันไอโซไนอาซิดที่ช้า (slow isoniazid acetylation) และภาวะขาดซูโดโคลีนเอสเทอเรส (pseudocholinesterase deficiency) มีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้นในครอบครัวและทำนายปฏิกิริยาต่อยาที่ผิดปกติ ซึ่งเป็นผลงานที่รวบรวมภายใต้คำว่าเภสัชพันธุศาสตร์ (pharmacogenetics) โดย Werner Kalow ด้วยความสำเร็จของโครงการจีโนมมนุษย์ (Human Genome Project) และความก้าวหน้าของการระบุจีโนไทป์ (genotyping) สาขาวิชานี้ได้ขยายไปสู่เภสัชพันธุศาสตร์จีโนม (pharmacogenomics) ซึ่ง Evans และ Relling ได้กำหนดใหม่ว่าเป็นการแปลจีโนมิกส์เชิงหน้าที่ (functional genomics) ไปสู่การบำบัดรักษาที่มีเหตุผล และต่อมาได้รวมเข้ากับความพยายามในการนำไปใช้ทางคลินิก

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• wang-2011

Frequently asked questions

เภสัชพันธุศาสตร์ (pharmacogenetics) และเภสัชพันธุศาสตร์จีโนม (pharmacogenomics) แตกต่างกันอย่างไร?

เภสัชพันธุศาสตร์โดยทั่วไปหมายถึงการศึกษาของยีนเดี่ยว (มักจะเป็นเอนไซม์เดียว) และผลกระทบต่อการตอบสนองต่อยา ในขณะที่เภสัชพันธุศาสตร์จีโนมหมายถึงการศึกษาในวงกว้างทั่วทั้งจีโนมของยีนและตัวแปรหลายตัวที่มีอิทธิพลต่อการทำงานของยา ปัจจุบันคำทั้งสองมักใช้แทนกันได้

พันธุกรรมกำหนดการตอบสนองของบุคคลต่อยาอย่างสมบูรณ์หรือไม่?

ไม่ ความหลากหลายที่สืบทอดมาเป็นปัจจัยสำคัญหนึ่ง แต่ปัจจัยอื่นๆ เช่น อายุ การทำงานของอวัยวะ ยาอื่นๆ โรค อาหาร และการปฏิบัติตามคำแนะนำ ก็มีผลต่อการตอบสนองต่อยาเช่นกัน ดังนั้นจีโนไทป์จึงทำนายแนวโน้มมากกว่าที่จะรับประกันผลลัพธ์