เภสัชพันธุศาสตร์และอาการไม่พึงประสงค์จากยา

เภสัชพันธุศาสตร์ศึกษาว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดมามีอิทธิพลต่อการตอบสนองของแต่ละบุคคลต่อยาอย่างไร รวมถึงความเสี่ยงของอาการไม่พึงประสงค์ การแปรผันในเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยา ตัวขนส่ง และยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน (HLA) ช่วยอธิบายว่าทำไมปริมาณยาที่ปลอดภัยสำหรับคนส่วนใหญ่จึงเป็นอันตรายต่อบางคน สาขาวิชานี้เปลี่ยนปฏิกิริยาประเภท B ที่คาดเดาไม่ได้ให้กลายเป็นสิ่งที่สามารถคาดการณ์และหลีกเลี่ยงได้สำหรับคู่ยา-ยีนที่เฉพาะเจาะจง

Definition

เภสัชพันธุศาสตร์ของอาการไม่พึงประสงค์จากยาคือการศึกษาว่าความหลากหลายที่ถ่ายทอดได้ในยีนที่มีผลต่อการกำจัดยา เป้าหมายของยา และการจดจำทางภูมิคุ้มกัน มีอิทธิพลต่อความอ่อนแอของแต่ละบุคคลต่อผลข้างเคียงที่เป็นอันตรายจากยาอย่างไร โดยมีเป้าหมายเพื่อคาดการณ์และป้องกันปฏิกิริยาดังกล่าว

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมปัจจัยทางพันธุกรรมที่กำหนดอาการไม่พึงประสงค์จากยา: ความหลากหลายทางเภสัชจลนศาสตร์ในเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญและตัวขนส่งยา, ความสัมพันธ์ทางภูมิคุ้มกัน-พันธุกรรม (HLA) กับภาวะภูมิไวเกินอย่างรุนแรง, หลักฐานสำหรับการคัดกรองทางพันธุกรรมก่อนการรักษา, และกลุ่มความร่วมมือที่แปลผลการค้นพบไปสู่คำแนะนำที่นำไปปฏิบัติได้ นี่คือข้อมูลอ้างอิงและข้อมูลการศึกษา; อธิบายวิทยาศาสตร์ของความอ่อนแอและไม่ได้ให้คำแนะนำในการทดสอบหรือการสั่งยาเฉพาะบุคคล

Core questions

• ความหลากหลายทางพันธุกรรมในเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยาเปลี่ยนแปลงความเสี่ยงของความเป็นพิษได้อย่างไร?
• ทำไมอัลลีล HLA บางชนิดจึงเชื่อมโยงกับปฏิกิริยาของยาที่รุนแรงโดยเฉพาะ?
• มีหลักฐานใดบ้างที่สนับสนุนการคัดกรองทางพันธุกรรมก่อนการรักษาเพื่อป้องกันอันตราย?
• ความสัมพันธ์ระหว่างยา-ยีนถูกนำไปใช้เป็นคำแนะนำทางคลินิกได้อย่างไร?

Key concepts

• ความหลากหลายของยีนทางเภสัชจลนศาสตร์ (เช่น เอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญ, ตัวขนส่ง)
• ฟีโนไทป์ของผู้เผาผลาญได้ไม่ดี, ปานกลาง, และเร็วมาก
• ภาวะภูมิไวเกินที่เกี่ยวข้องกับ HLA
• คู่ยา-ยีน
• การตรวจจีโนไทป์เชิงรุกและเชิงรับ
• ความอ่อนแอ (ตัว S ใน DoTS)
• กลุ่มความร่วมมือในการนำไปใช้ทางคลินิก

Mechanisms

ความหลากหลายทางพันธุกรรมมีส่วนทำให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์ผ่านสองเส้นทางหลัก การแปรผันทางเภสัชจลนศาสตร์ในเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยาและตัวขนส่งยาจะเปลี่ยนปริมาณยาออกฤทธิ์หรือสารเมตาบอไลต์ที่เป็นพิษที่ไปถึงเนื้อเยื่อ ดังนั้นผู้ที่เผาผลาญได้ไม่ดีอาจสะสมยาในระดับที่เป็นพิษ ในขณะที่ผู้ที่เผาผลาญได้เร็วมากอาจผลิตสารเมตาบอไลต์ที่ออกฤทธิ์มากเกินไป การแปรผันทางภูมิคุ้มกัน-พันธุกรรม โดยเฉพาะในบริเวณ HLA จะเปลี่ยนแปลงวิธีการนำเสนอของยาต่อเซลล์ T และเป็นสาเหตุของปฏิกิริยาภูมิไวเกินอย่างรุนแรงหลายชนิด ซึ่งสอดคล้องกับกลไกของเซลล์ T ของการแพ้ยาแบบล่าช้า (Pichler, 2007) ปัจจัยทางพันธุกรรมเหล่านี้อธิบายส่วนหนึ่งของความอ่อนแอที่กรอบการจัดประเภทรับรู้แต่ไม่สามารถระบุได้ (Edwards & Aronson, 2000)

Clinical relevance

สำหรับคู่ยา-ยีนบางชนิด การระบุผู้พาหะก่อนการรักษาสามารถป้องกันปฏิกิริยาร้ายแรงได้: หลักฐานจากการสุ่มตัวอย่างแสดงให้เห็นว่าการคัดกรอง HLA-B*57:01 ป้องกันภาวะภูมิไวเกินจาก abacavir (Mallal et al., 2008) กลุ่มความร่วมมือสังเคราะห์หลักฐานดังกล่าวเป็นคำแนะนำที่มีโครงสร้างสำหรับวิธีที่ข้อมูลจีโนไทป์สามารถแจ้งการสั่งยาได้ (Relling & Klein, 2011) ข้อมูลนี้อธิบายหลักฐานและกลไกเป็นความรู้เชิงอ้างอิงและไม่ใช่สิ่งทดแทนการทดสอบทางพันธุกรรมทางคลินิกหรือคำแนะนำในการสั่งยา

Epidemiology

คุณค่าทางคลินิกของเครื่องหมายขึ้นอยู่กับความแข็งแกร่งในการทำนายปฏิกิริยาและความชุกของทั้งการแปรผันและปฏิกิริยา ความสัมพันธ์ของ HLA และประโยชน์ของมันแตกต่างกันไปตามยาและเชื้อชาติ ดังนั้นประชากรที่การคัดกรองให้ข้อมูลที่เป็นประโยชน์จึงแตกต่างกันไป (Mallal et al., 2008)

Evidence & guidelines

หลักฐานที่แข็งแกร่งที่สุดคือการสาธิตแบบสุ่มของการคัดกรอง HLA-B*57:01 สำหรับ abacavir (Mallal et al., 2008) การนำไปปฏิบัติจริงได้รับการประสานงานโดย Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium ซึ่งเผยแพร่คำแนะนำยา-ยีนเพื่อเป็นแนวทางในการใช้ผลลัพธ์จีโนไทป์ที่ผ่านการตรวจสอบแล้ว (Relling & Klein, 2011)

History

เภสัชพันธุศาสตร์เกิดขึ้นในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 จากการสังเกตความแตกต่างที่ถ่ายทอดได้ในการเผาผลาญยา และยุคจีโนมิกส์ได้ขยายไปสู่เภสัชพันธุศาสตร์ ความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมที่สำคัญกับปฏิกิริยาของยาที่รุนแรง ซึ่งรวมถึง HLA-B*57:01 กับภาวะภูมิไวเกินจาก abacavir ซึ่งได้รับการยืนยันล่วงหน้าในปี 2008 ได้ยืนยันว่าปฏิกิริยาประเภท B บางชนิดสามารถคาดการณ์ได้ทางพันธุกรรม (Mallal et al., 2008) การก่อตั้งกลุ่มความร่วมมือในการนำไปปฏิบัติ เช่น CPIC เป็นจุดเปลี่ยนจากการค้นพบไปสู่การแปลผลทางคลินิกที่มีโครงสร้าง (Relling & Klein, 2011)

Debates

การตรวจจีโนไทป์ควรเป็นเชิงรุกหรือเชิงรับ?

การทดสอบคู่ยา-ยีนเพียงคู่เดียวเมื่อกำลังจะสั่งยา (เชิงรับ) เป็นการกำหนดเป้าหมายแต่สามารถชะลอการรักษาได้ ในขณะที่การทดสอบแผงล่วงหน้า (เชิงรุก) ทำให้ผลลัพธ์พร้อมใช้งานเมื่อจำเป็น แต่ทำให้เกิดคำถามเกี่ยวกับค่าใช้จ่าย การตีความ และการค้นพบโดยบังเอิญ; แนวทางที่เหมาะสมที่สุดยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Mary V. Relling
• Teri E. Klein
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• mallal-2008
• relling-klein-2011

Frequently asked questions

การทดสอบทางพันธุกรรมสามารถทำนายอาการไม่พึงประสงค์จากยาได้ทุกชนิดหรือไม่?

ไม่ เครื่องหมายทางพันธุกรรมสามารถทำนายได้เฉพาะชุดของคู่ยา-ยีนที่ได้รับการระบุลักษณะอย่างดีและมีจำนวนจำกัดเท่านั้น เช่น HLA-B*57:01 และ abacavir อาการไม่พึงประสงค์ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับปัจจัยทางพันธุกรรมและไม่ใช่พันธุกรรมหลายอย่าง และไม่สามารถตรวจจับได้ด้วยการทดสอบเพียงครั้งเดียว

ทำไมความเสี่ยงทางเภสัชพันธุศาสตร์จึงแตกต่างกันไปในแต่ละประชากร?

ความถี่ของการแปรผันที่เกี่ยวข้อง รวมถึงอัลลีล HLA แตกต่างกันไปในแต่ละประชากรบรรพบุรุษ ดังนั้นเครื่องหมายที่สามารถทำนายปฏิกิริยาในกลุ่มหนึ่งได้อย่างมีประโยชน์อาจหายากหรือไม่ให้ข้อมูลในอีกกลุ่มหนึ่ง ดังนั้นคำแนะนำจึงอาจเฉพาะเจาะจงกับประชากร