ความแปรผันทางพันธุกรรมในเป้าหมายของยา

ยาออกฤทธิ์โดยการจับกับเป้าหมายระดับโมเลกุล เช่น ตัวรับ เอนไซม์ ช่องไอออน และตัวขนส่ง และความแปรผันทางพันธุกรรมในยีนที่เข้ารหัสเป้าหมายเหล่านั้นสามารถเปลี่ยนแปลงความแรงของการออกฤทธิ์ของยาที่ความเข้มข้นหนึ่งๆ ได้ ซึ่งแตกต่างจากความแปรผันในเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยา ซึ่งส่วนใหญ่ส่งผลต่อปริมาณยาที่ไปถึงเป้าหมาย ความแปรผันของยีนเป้าหมายส่งผลต่อการตอบสนองทางเภสัชพลศาสตร์โดยตรง หัวข้อนี้กล่าวถึงว่าความแปรผันในตำแหน่งออกฤทธิ์ของยามีส่วนทำให้เกิดความแตกต่างในประสิทธิภาพของยาได้อย่างไร

Definition

ความแปรผันทางพันธุกรรมในเป้าหมายของยาคือความแปรผันของ DNA ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในยีนที่เข้ารหัสเป้าหมายระดับโมเลกุลของยา หรือส่วนประกอบการส่งสัญญาณที่อยู่ถัดลงมาโดยตรง ซึ่งเปลี่ยนแปลงขนาดหรือลักษณะของผลทางชีวภาพของยาที่ความเข้มข้นของยาหนึ่งๆ (ผลทางเภสัชพลศาสตร์)

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงความแปรผันทางพันธุกรรมในโปรตีนที่ยาออกฤทธิ์และในวิถีการส่งสัญญาณที่อยู่ถัดลงมาโดยตรง ความแตกต่างระหว่างความแปรผันทางเภสัชพลศาสตร์และเภสัชจลนศาสตร์ และยีนเป้าหมายที่เป็นตัวอย่างซึ่งมีความแปรผันที่เปลี่ยนแปลงความไวของยา เนื้อหานี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับกลไกของความแปรปรวนที่เกี่ยวข้องกับเป้าหมาย และไม่ได้ให้คำแนะนำการให้ยาเฉพาะเจาะจง

Core questions

• ความแปรผันทางพันธุกรรมในเป้าหมายของยาเปลี่ยนแปลงการตอบสนองต่อยานั้นได้อย่างไร?
• ความแปรผันของเป้าหมาย (เภสัชพลศาสตร์) แตกต่างจากความแปรผันของเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยา (เภสัชจลนศาสตร์) อย่างไร?
• เป้าหมายประเภทใดบ้าง เช่น ตัวรับ เอนไซม์ ช่องไอออน ที่มีความแปรผันที่มีความสำคัญในการทำงาน?
• เหตุใดคนสองคนที่มีการได้รับยาเท่ากันจึงยังคงตอบสนองแตกต่างกันได้?

Key concepts

• ความแปรผันทางเภสัชพลศาสตร์เทียบกับเภสัชจลนศาสตร์
• เป้าหมายที่เป็นตัวรับ เอนไซม์ ช่องไอออน และตัวขนส่ง
• ความไวของเป้าหมายและประสิทธิภาพของยา
• ความแปรผันของวิถีการส่งสัญญาณปลายน้ำ
• ความแปรผันของเป้าหมายแบบ somatic เทียบกับ germline
• ความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นและผลลัพธ์

Mechanisms

ความแปรผันในยีนเป้าหมายสามารถเปลี่ยนแปลงปริมาณโปรตีนเป้าหมายที่แสดงออก ความสามารถในการจับกับยา หรือประสิทธิภาพที่การจับกับเป้าหมายก่อให้เกิดผลลัพธ์ปลายน้ำ ตัวอย่างคลาสสิกคือความแปรผันในยีน vitamin K epoxide reductase ซึ่งเปลี่ยนแปลงความไวต่อยา warfarin โดยการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของเอนไซม์เป้าหมายของยา ในกรณีนี้การตอบสนองจะแตกต่างกันแม้ว่าความเข้มข้นของยาจะเท่ากัน ซึ่งบ่งชี้ว่าเป็นผลทางเภสัชพลศาสตร์ ความแปรผันอาจเป็นแบบ germline (ถ่ายทอดทางพันธุกรรมและมีอยู่ในเซลล์ทั้งหมด) หรือในด้านเนื้องอกวิทยา อาจเป็นแบบ somatic (เกิดขึ้นในเนื้อเยื่อเนื้องอก) และอาจอยู่ในตัวเป้าหมายเองหรือในเครือข่ายการส่งสัญญาณที่เป้าหมายออกฤทธิ์

Clinical relevance

ความแปรผันของยีนเป้าหมายช่วยอธิบายว่าเหตุใดผู้ป่วยบางรายจึงตอบสนองต่อยาได้ไม่ดีหรือไม่ปกติ แม้ว่าจะได้รับระดับยาตามที่คาดไว้ และเป็นส่วนหนึ่งของเหตุผลในการศึกษาชีวภาพบ่งชี้ทางเภสัชพลศาสตร์ควบคู่ไปกับชีวภาพบ่งชี้ทางเมแทบอลิซึม ในฐานะเนื้อหาอ้างอิง หัวข้อนี้อธิบายกลไกของความแปรปรวนที่เกี่ยวข้องกับเป้าหมาย โดยไม่ได้เป็นแนวทางการสั่งยา ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของแนวทางปฏิบัติทางคลินิกที่ได้รับการตรวจสอบและนำไปใช้โดยแพทย์ผู้มีคุณสมบัติ

Epidemiology

ความแปรผันของยีนเป้าหมายที่มีความสำคัญในการทำงาน เช่น ที่ส่งผลต่อความไวของยา warfarin เกิดขึ้นด้วยความถี่ที่แตกต่างกันในประชากรบรรพบุรุษต่างๆ ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดความแตกต่างในการตอบสนองต่อยาในระดับประชากรที่คล้ายคลึงกับที่พบในความแปรผันของเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยา

History

เมื่อการจัดลำดับพันธุกรรมมีความก้าวหน้าขึ้นหลังโครงการ Human Genome Project ความสนใจได้ขยายวงกว้างจากเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยาไปยังเป้าหมายของการออกฤทธิ์ของยา การแสดงให้เห็นโดย Rieder และคณะในปี 2005 ว่าความแปรผันในยีนเป้าหมายของยา warfarin VKORC1 อธิบายส่วนสำคัญของความแปรปรวนของขนาดยา ถือเป็นจุดสำคัญในการสร้างความแปรผันทางพันธุกรรมที่อิงตามเป้าหมายทางเภสัชพลศาสตร์ให้เป็นปัจจัยที่มีส่วนสำคัญและมีความหมายทางคลินิกต่อการตอบสนองต่อยา

Key figures

• Mark Rieder
• Allan Rettie
• Liewei Wang
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• rieder-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

ความแปรผันของเป้าหมายยาแตกต่างจากความแปรผันของการเผาผลาญยาอย่างไร?

ความแปรผันของการเผาผลาญยาเปลี่ยนแปลงปริมาณยาออกฤทธิ์ที่มีอยู่ (ผลทางเภสัชจลนศาสตร์) ในขณะที่ความแปรผันของเป้าหมายยาเปลี่ยนแปลงวิธีที่ร่างกายตอบสนองต่อปริมาณยาที่กำหนด (ผลทางเภสัชพลศาสตร์) ทั้งสองอย่างสามารถเปลี่ยนแปลงการตอบสนองโดยรวมได้

ความแปรผันทางพันธุกรรมในเป้าหมายของยาถ่ายทอดทางพันธุกรรมเสมอไปหรือไม่?

ไม่เสมอไป ในเภสัชวิทยาโรคมะเร็ง ความแปรผันของเป้าหมายที่เกี่ยวข้องมักเป็นแบบ somatic ซึ่งหมายความว่าเกิดขึ้นในเซลล์เนื้องอกมากกว่าที่จะถ่ายทอดทางพันธุกรรม ในขณะที่ความแปรผันของเป้าหมายแบบ germline ที่กล่าวถึงในที่นี้มีอยู่ตั้งแต่แรกเกิดในเซลล์ทั้งหมดของบุคคล