ความหลากหลายทางพันธุกรรมและการเผาผลาญยา

ความหลากหลายทางพันธุกรรมในเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยาเป็นหนึ่งในแหล่งที่มาของความแปรปรวนที่ได้รับการอธิบายไว้อย่างดีที่สุดว่าร่างกายประมวลผลยาอย่างไร รูปแบบที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่พบบ่อยในยีน เช่น กลุ่มเอนไซม์ไซโตโครม P450, thiopurine S-methyltransferase และ UDP-glucuronosyltransferases สามารถเร่ง ชะลอ หรือหยุดการเผาผลาญยาที่เป็นสารตั้งต้นของพวกมันได้ ซึ่งจะเปลี่ยนปริมาณสารออกฤทธิ์ที่หมุนเวียนอยู่ หัวข้อนี้จะกล่าวถึงว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมดังกล่าวเกิดขึ้นได้อย่างไร และส่งผลให้เกิดความแตกต่างทางเภสัชจลนศาสตร์ได้อย่างไร

Definition

ความหลากหลายทางพันธุกรรมในการเผาผลาญยาคือการเกิดรูปแบบที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่แตกต่างกันสองรูปแบบขึ้นไปของยีนเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยาในความถี่ที่สังเกตได้ในประชากร โดยที่รูปแบบที่แตกต่างกันเหล่านี้จะเปลี่ยนแปลงปริมาณหรือการทำงานของเอนไซม์ และด้วยเหตุนี้จึงเปลี่ยนอัตราที่ยาที่เป็นสารตั้งต้นถูกเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมลักษณะของความหลากหลายทางพันธุกรรมในยีนที่ควบคุมการเผาผลาญยา ความแตกต่างระหว่างเอนไซม์ระยะที่ 1 (ออกซิเดทีฟ) และระยะที่ 2 (คอนจูเกทีฟ) ผลกระทบเชิงหน้าที่ของรูปแบบที่พบบ่อย และหลักการที่ว่ายีนเดียวกันสามารถมียีนอัลลีลที่แตกต่างกันหลายรูปแบบซึ่งมีกิจกรรมที่แตกต่างกัน หัวข้อนี้จัดทำขึ้นในฐานะแนวคิดอ้างอิงและไม่รวมคำแนะนำการให้ยาเฉพาะสำหรับยาแต่ละชนิด

Core questions

• รูปแบบที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมใดในยีนเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยาที่เปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเอนไซม์ และเปลี่ยนแปลงอย่างไร?
• ความหลากหลายทางพันธุกรรมของการเผาผลาญระยะที่ 1 และระยะที่ 2 แตกต่างกันอย่างไรในผลกระทบต่อการจัดการยา?
• การเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญส่งผลให้เกิดการได้รับยาที่เปลี่ยนแปลงไปได้อย่างไร?
• ทำไมยีนเอนไซม์เดียวกันจึงมียีนอัลลีลที่แตกต่างกันหลายรูปแบบที่มีหน้าที่แตกต่างกัน?

Key concepts

• การเผาผลาญระยะที่ 1 (ออกซิเดทีฟ) และระยะที่ 2 (คอนจูเกทีฟ)
• กลุ่มเอนไซม์ไซโตโครม P450 (เช่น CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9)
• ยีนอัลลีลที่สูญเสียการทำงานและยีนอัลลีลที่เพิ่มการทำงาน
• การเพิ่มจำนวนยีนและความแปรผันของจำนวนสำเนา
• ความสัมพันธ์ระหว่างสารตั้งต้น โปรดรัก และเมตาบอไลต์ออกฤทธิ์
• ระดับกิจกรรมของเอนไซม์ตั้งแต่ไม่มีไปจนถึงเพิ่มขึ้น
• ยีนอัลลีลที่แตกต่างกันหลายรูปแบบภายในยีนเดียว

Mechanisms

ความหลากหลายทางพันธุกรรมในยีนเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญยาทำงานผ่านหลายเส้นทาง: รูปแบบ missense สามารถเปลี่ยนโครงสร้างเอนไซม์และประสิทธิภาพในการเร่งปฏิกิริยาได้; รูปแบบ splice-site, frameshift หรือ nonsense สามารถผลิตโปรตีนที่ไม่ทำงานได้; รูปแบบควบคุมหรือรูปแบบจำนวนสำเนา (รวมถึงการเพิ่มจำนวนหรือการลบยีนทั้งหมด) สามารถเพิ่มหรือลดปริมาณเอนไซม์ที่สร้างขึ้นได้ เนื่องจากยาหลายชนิดถูกกระตุ้นหรือยับยั้งโดยเอนไซม์เหล่านี้ การลดลงของกิจกรรมสามารถทำให้ยาต้นแบบสะสมหรือป้องกันไม่ให้โปรดรักถูกเปลี่ยนเป็นรูปแบบออกฤทธิ์ได้ ในขณะที่การเพิ่มขึ้นของกิจกรรมสามารถกำจัดยาออกไปเร็วเกินไปจนไม่มีประสิทธิภาพ ผลกระทบทางเภสัชจลนศาสตร์สุทธิขึ้นอยู่กับว่าตัวยาเองหรือเมตาบอไลต์ปลายน้ำเป็นสารออกฤทธิ์

Clinical relevance

การเผาผลาญยาที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรมเป็นพื้นฐานของความแตกต่างที่สังเกตได้หลายประการในการได้รับยา และเป็นเหตุผลหลักที่การทำนายความสามารถในการเผาผลาญโดยอาศัยจีโนไทป์ได้รับการศึกษาในเภสัชพันธุศาสตร์ ในฐานะข้อมูลอ้างอิง หัวข้อนี้อธิบายว่าทำไมการเผาผลาญจึงแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล; ไม่ใช่แหล่งข้อมูลสำหรับคำแนะนำการให้ยา ซึ่งต้องมาจากแนวทางปฏิบัติทางคลินิกที่ได้รับการตรวจสอบแล้วซึ่งใช้โดยแพทย์ผู้ทรงคุณวุฒิโดยใช้ภาพรวมทางคลินิกทั้งหมดของผู้ป่วย

Epidemiology

รูปแบบเอนไซม์ที่ใช้ในการเผาผลาญที่มีความสำคัญเชิงหน้าที่นั้นพบได้บ่อย และความถี่ของพวกมันแตกต่างกันอย่างมากในประชากรบรรพบุรุษ ดังนั้นสัดส่วนของผู้ที่เผาผลาญได้ไม่ดี ปกติ หรือรวดเร็วสำหรับเอนไซม์ที่กำหนดจึงแตกต่างกันไปตามประชากร ความแปรปรวนนี้มีส่วนทำให้เกิดความแตกต่างของประชากรในการได้รับยาและความเสี่ยงของผลกระทบที่เกี่ยวข้องกับปริมาณยา

History

การตระหนักว่าการเผาผลาญยาเป็นลักษณะที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้เติบโตมาจากการศึกษาครอบครัวเกี่ยวกับการอะเซทิเลชันของไอโซไนอาซิดที่ช้าและการขาด thiopurine methyltransferase ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 การระบุลักษณะทางโมเลกุลของยีนไซโตโครม P450 และยีนอัลลีลที่แตกต่างกันในภายหลังได้เปลี่ยนข้อสังเกตทางคลินิกเหล่านี้ให้เป็นกรอบทางพันธุกรรมที่ชัดเจน ซึ่ง Evans และ Relling และการทบทวนในภายหลังได้วางไว้เป็นศูนย์กลางของเภสัชพันธุศาสตร์

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• mcleod-2001

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่าง polymorphism และ mutation ในยีนการเผาผลาญยาคืออะไร?

ทั้งสองเป็นรูปแบบที่แตกต่างกันของลำดับ DNA; คำว่า polymorphism โดยทั่วไปจะอธิบายถึงรูปแบบที่พบได้บ่อยในประชากร (มักจะสูงกว่าประมาณ 1 เปอร์เซ็นต์) ในขณะที่ mutation มักใช้สำหรับการเปลี่ยนแปลงที่หายากกว่าหรือก่อให้เกิดโรค แม้ว่าเหตุการณ์ทางโมเลกุลพื้นฐานอาจเหมือนกันก็ตาม

ทำไมยาชนิดเดียวจึงได้รับผลกระทบจาก polymorphism ทางเมตาบอลิซึมมากกว่าหนึ่งชนิด?

ยาหลายชนิดถูกประมวลผลโดยเอนไซม์หลายชนิดตามลำดับหรือพร้อมกัน ดังนั้นรูปแบบที่แตกต่างกันในยีนเมตาบอลิซึมมากกว่าหนึ่งยีน รวมถึงรูปแบบที่แตกต่างกันของตัวขนส่ง สามารถมีส่วนร่วมในปริมาณยาออกฤทธิ์ที่บุคคลได้รับ