ปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมต่ออาการไม่พึงประสงค์

ความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ได้รับมาในยีนที่ควบคุมการดูดซึม การเผาผลาญ การขนส่ง และการรับรู้ยา มีอิทธิพลต่อบุคคลที่มีแนวโน้มที่จะเกิดอาการไม่พึงประสงค์มากที่สุด หัวข้อนี้สำรวจประเภทของปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรม ตั้งแต่ตัวแปรของเอนไซม์เภสัชจลนศาสตร์ที่เปลี่ยนแปลงการสัมผัสยา ไปจนถึงตัวแปรที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน และวิธีที่ปัจจัยเหล่านี้รวมกับปัจจัยที่ไม่ใช่พันธุกรรมเพื่อกำหนดความอ่อนแอของแต่ละบุคคล

Definition

ปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมต่ออาการไม่พึงประสงค์คือตัวแปร DNA ที่ถ่ายทอดได้ซึ่งเพิ่มโอกาสที่บุคคลจะประสบกับปฏิกิริยาที่เป็นอันตรายและไม่พึงประสงค์ต่อยา โดยการเปลี่ยนแปลงการกำจัดยา ความไวของเป้าหมาย หรือการรับรู้ทางภูมิคุ้มกัน

Scope

บทความนี้จัดระเบียบปัจจัยทางพันธุกรรมที่ก่อให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์จากยาตามกลไก: เอนไซม์ที่เผาผลาญยา, ตัวขนส่ง, เป้าหมายยา, และยีนที่เกี่ยวข้องกับการรับรู้ภูมิคุ้มกัน อธิบายว่าเหตุใดปฏิกิริยาส่วนใหญ่จึงเป็นแบบหลายปัจจัย, ความแตกต่างของขนาดผลกระทบระหว่างตัวแปรเภสัชจลนศาสตร์ทั่วไปกับอัลลีล HLA ที่มีผลกระทบสูง, และวิธีการระบุความเสี่ยงทางพันธุกรรมผ่านแนวทางยีนเป้าหมาย (candidate-gene) และการศึกษาทั่วทั้งจีโนม (genome-wide approaches) บทความนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาอ้างอิงเท่านั้น และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการทดสอบหรือการตัดสินใจในการรักษา

Core questions

• ตัวแปรยีนประเภทใดบ้างที่ก่อให้เกิดความเสี่ยงต่ออาการไม่พึงประสงค์จากยา?
• ตัวแปรเภสัชจลนศาสตร์แตกต่างจากปัจจัยเสี่ยงที่เกิดจากภูมิคุ้มกันในด้านขนาดผลกระทบอย่างไร?
• เหตุใดอาการไม่พึงประสงค์ส่วนใหญ่จึงเป็นแบบหลายปัจจัยมากกว่าที่จะถูกกำหนดโดยยีนเดี่ยว?
• ปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมถูกค้นพบและตรวจสอบความถูกต้องได้อย่างไร?

Key concepts

• ตัวแปรของเอนไซม์ที่เผาผลาญยา (เช่น CYP, TPMT, DPYD)
• ตัวแปรของตัวขนส่งที่ส่งผลต่อการกำจัดยา
• ตัวแปรของเป้าหมายยา (เภสัชพลศาสตร์)
• ตัวแปรที่เกี่ยวข้องกับการรับรู้ภูมิคุ้มกัน เช่น อัลลีล HLA
• การค้นพบแบบยีนเป้าหมาย (candidate-gene) เทียบกับการค้นพบแบบทั่วทั้งจีโนม (genome-wide)
• การมีส่วนร่วมของยีน-สิ่งแวดล้อมและพหุพันธุกรรม

Mechanisms

ปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมออกฤทธิ์ในขั้นตอนที่แตกต่างกันของการเดินทางของยา ตัวแปรในเอนไซม์ที่เผาผลาญยาจะเปลี่ยนอัตราที่ยาถูกกำจัดหรือถูกกระตุ้น ดังนั้นผู้ที่มีการเผาผลาญไม่ดีอาจสะสมความเข้มข้นที่เป็นพิษ ในขณะที่ผู้ที่มีการเผาผลาญเร็วมากอาจผลิตสารออกฤทธิ์หรือสารทำปฏิกิริยามากเกินไป ตัวแปรของตัวขนส่งจะเปลี่ยนแปลงการกระจายตัวในเนื้อเยื่อและการกำจัด ตัวแปรในเป้าหมายยาจะเปลี่ยนแปลงความไวทางเภสัชพลศาสตร์ และตัวแปรที่เกี่ยวข้องกับการรับรู้ภูมิคุ้มกัน เช่น อัลลีล HLA จะกำหนดว่ายาจะกระตุ้นการตอบสนองของทีเซลล์หรือไม่ เนื่องจากปัจจัยเหล่านี้มีปฏิสัมพันธ์กับขนาดยา อายุ การทำงานของอวัยวะ และการใช้ยาร่วมกัน ความเสี่ยงจึงมักเป็นแบบหลายปัจจัยมากกว่าที่จะเป็นแบบยีนเดี่ยว

Clinical relevance

การทำความเข้าใจปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมช่วยอธิบายว่าเหตุใดผู้ป่วยที่ได้รับยาในรูปแบบเดียวกันจึงมีความน่าจะเป็นที่จะเกิดอันตรายแตกต่างกัน และเป็นพื้นฐานว่าหลักฐานทางเภสัชพันธุศาสตร์ถูกสร้างขึ้นและถ่วงน้ำหนักอย่างไร หัวข้อนี้มีไว้สำหรับการประเมินเชิงการศึกษาของกลไกเหล่านั้นและหลักฐานที่อยู่เบื้องหลัง; ไม่ได้ให้การประมาณความเสี่ยงเฉพาะบุคคล คำแนะนำในการทดสอบ หรือแนวทางการรักษา

Epidemiology

อาการไม่พึงประสงค์จากยาเป็นสาเหตุที่พบบ่อยของอันตรายต่อสุขภาพ โดยการศึกษาเชิงพรรณนาขนาดใหญ่ระบุว่าประมาณ 6.5% ของการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเกิดจากอาการเหล่านี้ การมีส่วนร่วมของปัจจัยทางพันธุกรรมแต่ละอย่างแตกต่างกันไป: ตัวแปรเมตาบอลิซึมทั่วไปมีการแพร่หลายแต่โดยทั่วไปมีผลกระทบปานกลาง ในขณะที่อัลลีลที่มีผลกระทบสูงสำหรับปฏิกิริยารุนแรงบางอย่างนั้นหายากเป็นรายบุคคล ความถี่ของตัวแปรความเสี่ยงยังแตกต่างกันอย่างมากในประชากรบรรพบุรุษที่แตกต่างกัน

Evidence & guidelines

หลักฐานมาจากงานวิจัยยีนเป้าหมาย (candidate-gene studies), งานวิจัยเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนม (genome-wide association studies) และกลุ่มผู้ป่วยที่ติดตามไปข้างหน้า (prospective cohorts) ที่ประเมินภาระโดยรวมของปฏิกิริยา คณะทำงานรวมถึง Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium และ Dutch Pharmacogenetics Working Group สังเคราะห์ความสัมพันธ์ระหว่างยีนกับยาที่ได้รับการตรวจสอบแล้วให้เป็นแนวทางปฏิบัติ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าผลการค้นพบความเสี่ยงทางพันธุกรรมก้าวหน้าไปสู่การปฏิบัติได้อย่างไร ในขณะที่ยังคงอยู่นอกขอบเขตเฉพาะบุคคลของการอ้างอิงนี้

History

แนวคิดเรื่องความแตกต่างทางพันธุกรรมในการตอบสนองต่อยาเกิดขึ้นจากการสังเกตการณ์การขาดเอนไซม์ในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 เช่น การอะซิทิเลชันช้า (slow acetylation) และการไม่ทนต่อไทโอพิวรีน (thiopurine intolerance) ยุคจีโนมิกส์ได้ขยายการค้นหาจากยีนเป้าหมายเดี่ยวไปสู่การสแกนทั่วทั้งจีโนม ซึ่งเผยให้เห็นทั้งตัวแปรเภสัชจลนศาสตร์ทั่วไปและอัลลีลภูมิคุ้มกันที่มีความเสี่ยงสูงที่หายากกว่า และกระตุ้นให้เกิดแนวทางปฏิบัติของคณะทำงานที่จัดทำรายการความสัมพันธ์ระหว่างยีนกับยาที่มีความเกี่ยวข้องทางคลินิก

Debates

การทดสอบควรเป็นการป้องกันล่วงหน้า (แบบแผง) หรือเป็นการตอบสนอง (ยีนเดี่ยวเมื่อสั่งยา)?

การตรวจยีนแบบแผงล่วงหน้า (pre-emptive panel genotyping) ให้ประสิทธิภาพตลอดช่วงชีวิตของผู้ป่วย แต่ก่อให้เกิดคำถามเกี่ยวกับต้นทุน การตีความ และประโยชน์ทางคลินิกสำหรับตัวแปรที่มีผลกระทบปานกลาง ในขณะที่การทดสอบแบบตอบสนอง (reactive testing) มุ่งเป้าไปที่คู่ที่มีผลกระทบสูงที่ทราบกันดี

Key figures

• Richard Weinshilboum
• Howard McLeod
• Grant Wilkinson
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• wang-2011
• wilkinson-2005
• pirmohamed-2004

Frequently asked questions

โดยปกติแล้วยีนเดี่ยวเป็นสาเหตุของอาการไม่พึงประสงค์จากยาหรือไม่?

ไม่ค่อยบ่อยนัก ปฏิกิริยารุนแรงบางอย่างเกิดจากอัลลีลที่มีผลกระทบสูงเพียงตัวเดียว แต่ปฏิกิริยาส่วนใหญ่เกิดจากการรวมกันของตัวแปรทางพันธุกรรมและปัจจัยที่ไม่ใช่พันธุกรรม เช่น ขนาดยา การทำงานของอวัยวะ อายุ และยาอื่นๆ

ปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมใหม่ๆ ถูกค้นพบได้อย่างไร?

ผ่านการศึกษาแบบยีนเป้าหมาย (candidate-gene studies) ที่ทดสอบตัวแปรที่มีความเป็นไปได้ทางชีวภาพ และการศึกษาเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนม (genome-wide association studies) ที่สแกนจีโนมทั้งหมดในผู้ป่วยที่มีและไม่มีปฏิกิริยา โดยผลการค้นพบจะถูกทำซ้ำในตัวอย่างอิสระ