ความแปรผันของเอนไซม์ที่ใช้ในการเมแทบอลิซึมยา

ยาโดยส่วนใหญ่จะถูกเปลี่ยนแปลงทางเคมีก่อนที่จะออกจากร่างกาย ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากชุดของเอนไซม์ที่ใช้ในการเมแทบอลิซึม โดยมีเอนไซม์ในกลุ่มไซโตโครม P450 (CYP) เป็นหลัก ความแปรผันทางพันธุกรรมในยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์เหล่านี้จะเปลี่ยนแปลงความเร็วในการสลายหรือการกระตุ้นยา และเป็นหนึ่งในแหล่งที่มาของความแตกต่างในการตอบสนองต่อยาที่ได้รับการศึกษาอย่างดีที่สุด หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงความแปรผันหลักของเอนไซม์ที่ใช้ในการเมแทบอลิซึมยาและฟีโนไทป์ของเมแทบอไลเซอร์ที่กำหนดโดยความแปรผันเหล่านั้น

Definition

ความแปรผันของเอนไซม์ที่ใช้ในการเมแทบอลิซึมยาคือความแตกต่างทางพันธุกรรมในยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์ที่เปลี่ยนรูปยา ซึ่งส่วนใหญ่คือเอนไซม์ไซโตโครม P450 ซึ่งเพิ่ม ลด หรือทำให้กิจกรรมของเอนไซม์หมดไป และด้วยเหตุนี้จึงเปลี่ยนแปลงการเมแทบอลิซึมของยาและการได้รับยาที่เกิดขึ้น

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมถึงเอนไซม์หลักที่ใช้ในการเมแทบอลิซึมยาในระยะที่ 1 (ออกซิเดชัน โดยส่วนใหญ่คือไซโตโครม P450) และระยะที่ 2 (การรวมตัว) ผลกระทบทางหน้าที่ของอัลลีลแปรผันที่พบบ่อย และฟีโนไทป์ของเมแทบอไลเซอร์ที่ด้อย, ปานกลาง, ปกติ และรวดเร็วเป็นพิเศษที่ได้มาจากจีโนไทป์ เนื้อหานี้เป็นภาพรวมอ้างอิงและไม่ได้ให้คำแนะนำการให้ยาเฉพาะเจาะจง

Core questions

• เอนไซม์ใดที่ทำหน้าที่เมแทบอลิซึมยาที่เกี่ยวข้องทางคลินิกส่วนใหญ่?
• อัลลีลแปรผันเปลี่ยนแปลงกิจกรรมของเอนไซม์ได้อย่างไร?
• จีโนไทป์ถูกแปลเป็นฟีโนไทป์ของเมแทบอไลเซอร์ได้อย่างไร?
• เหตุใดสถานะเมแทบอไลเซอร์เดียวกันจึงมีผลตรงกันข้ามสำหรับโปรดรักเมื่อเทียบกับยาที่ออกฤทธิ์แล้ว?

Key concepts

• กลุ่มเอนไซม์ไซโตโครม P450 (CYP)
• การเมแทบอลิซึมระยะที่ 1 และระยะที่ 2
• ฟีโนไทป์ของเมแทบอไลเซอร์: ด้อย, ปานกลาง, ปกติ, รวดเร็วเป็นพิเศษ
• ระบบการตั้งชื่อ Star-allele และคะแนนกิจกรรม
• การกระตุ้นโปรดรักเทียบกับการทำให้ยาไม่ทำงาน
• การเพิ่มจำนวนและการลบยีน (ความแปรผันของจำนวนสำเนา)
• Phenoconversion โดยปฏิกิริยาระหว่างยา

Mechanisms

การเมแทบอลิซึมยาโดยทั่วไปแบ่งออกเป็นปฏิกิริยาระยะที่ 1 (มักเป็นการออกซิเดชันโดยเอนไซม์ไซโตโครม P450 เช่น CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 และ CYP3A4/5) และปฏิกิริยาการรวมตัวระยะที่ 2 (เช่น การเกิดกลูคูโรนิเดชันโดยเอนไซม์ UGT หรือการเมทิลเลชันของไทโอพิวรีนโดย TPMT) อัลลีลแปรผันสามารถลดหรือกำจัดหน้าที่ของเอนไซม์ได้ ในขณะที่การเพิ่มจำนวนยีนสามารถเพิ่มหน้าที่ได้ สิ่งเหล่านี้สรุปเป็นคะแนนกิจกรรมและแปลเป็นฟีโนไทป์ของเมแทบอไลเซอร์ สำหรับยาที่ถูกทำให้ไม่ทำงานโดยเอนไซม์ กิจกรรมที่ลดลงจะเพิ่มการได้รับยาและความเสี่ยงต่อความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับความเข้มข้น ในขณะที่สำหรับโปรดรักที่เอนไซม์กระตุ้น กิจกรรมที่ลดลงจะลดการก่อตัวของสารประกอบที่ออกฤทธิ์และอาจลดประสิทธิภาพ ดังนั้นทิศทางทางคลินิกจึงขึ้นอยู่กับว่าเอนไซม์ทำให้ยาไม่ทำงานหรือกระตุ้นยา (Ingelman-Sundberg, 2004; Evans & McLeod, 2003) กิจกรรมของเอนไซม์ที่อนุมานจากจีโนไทป์ยังสามารถถูกปรับเปลี่ยนได้โดยสารยับยั้งหรือสารกระตุ้นที่ให้ร่วมกัน ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่เรียกว่า phenoconversion

Clinical relevance

ความรู้เกี่ยวกับฟีโนไทป์ของเอนไซม์แปรผันช่วยอธิบายว่าเหตุใดผู้ป่วยบางรายจึงมีประสิทธิภาพลดลงหรือมีผลข้างเคียงที่ขึ้นกับความเข้มข้นเมื่อได้รับยาในขนาดมาตรฐาน และเป็นข้อมูลพื้นฐานสำหรับการประเมินที่คำนึงถึงจีโนไทป์ เนื้อหานี้เป็นคำอธิบายอ้างอิงของกลไก ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจให้ยาเฉพาะบุคคล ซึ่งต้องอาศัยแนวทางปฏิบัติที่ได้รับการตรวจสอบและประเมินทางคลินิก

Epidemiology

อัลลีลแปรผันของเอนไซม์หลักที่ใช้ในการเมแทบอลิซึมยานั้นพบได้บ่อย และการศึกษาการจัดลำดับขนาดใหญ่แสดงให้เห็นว่าความถี่ของอัลลีลเหล่านี้ — และสัดส่วนของผู้ที่เมแทบอลิซึมได้ไม่ดี, ปานกลาง และรวดเร็วเป็นพิเศษที่เกิดขึ้น — แตกต่างกันอย่างมากในประชากรทั่วโลก โดยมีอัลลีลแปรผันที่สำคัญทางหน้าที่จำนวนมากกระจุกตัวอยู่ในบรรพบุรุษบางกลุ่ม (Zhou, Ingelman-Sundberg & Lauschke, 2017)

Evidence & guidelines

Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) และหน่วยงานที่เกี่ยวข้องเผยแพร่แนวทางปฏิบัติที่ผ่านการตรวจสอบโดยผู้ทรงคุณวุฒิ ซึ่งแปลฟีโนไทป์ของเมแทบอไลเซอร์สำหรับเอนไซม์ เช่น CYP2D6 และ CYP2C19 ไปสู่ข้อควรพิจารณาในการสั่งยาสำหรับกลุ่มยาเฉพาะ โดยให้มาตรฐานอ้างอิงที่ได้รับการจัดระดับและอัปเดตเป็นประจำ (Hicks et al., 2015)

History

ความแตกต่างทางพันธุกรรมในการเมแทบอลิซึมยาได้รับการยอมรับจากการสังเกตในกลางศตวรรษที่ 20 เกี่ยวกับการอะเซทิเลชันของไอโซไนอาซิดและการไฮดรอกซิเลชันของเดบริโซควินที่แตกต่างกัน ซึ่งอย่างหลังนำไปสู่การระบุลักษณะของ CYP2D6 polymorphism การโคลนโมเลกุลของยีนไซโตโครม P450 และต่อมาการจัดลำดับในระดับประชากรได้ขยายสิ่งนี้ไปสู่แคตตาล็อกโดยละเอียดของอัลลีลเอนไซม์แปรผันและการกระจายทั่วโลก

Debates

ควรจัดประเภทเอนไซม์แปรผันที่หายากและใหม่ได้อย่างไร?

การจัดลำดับประชากรเผยให้เห็นความแปรผันที่หายากจำนวนมากซึ่งมีหน้าที่ไม่แน่นอนซึ่งอยู่นอกเหนือระบบ star-allele ที่กำหนดไว้ และวิธีการกำหนดผลกระทบทางหน้าที่และการรวมเข้ากับการทำนายฟีโนไทป์ยังคงเป็นพื้นที่การทำงานที่กำลังดำเนินอยู่

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• William Evans
• Mary Relling
• Volker Lauschke

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• evans-mcleod-2003
• zhou-2017

Frequently asked questions

การเป็น 'poor metabolizer' หมายความว่าอย่างไร?

เป็นการอธิบายฟีโนไทป์ที่อนุมานจากจีโนไทป์ ซึ่งกิจกรรมของเอนไซม์เมแทบอลิซึมเฉพาะตัวลดลงอย่างมากหรือไม่มีเลย ดังนั้นยาที่ถูกจัดการโดยเอนไซม์นั้นจะถูกกำจัดช้าลง หรือสำหรับโปรดรัก จะถูกกระตุ้นน้อยลง

เหตุใด CYP2D6 จึงถูกกล่าวถึงบ่อยครั้งในเภสัชพันธุศาสตร์?

CYP2D6 เมแทบอลิซึมยาที่ใช้กันทั่วไปจำนวนมาก มีความหลากหลายทางพันธุกรรมสูง โดยมีอัลลีลตั้งแต่ไม่มีกิจกรรมไปจนถึงการเพิ่มจำนวนยีน และด้วยเหตุนี้จึงสร้างสเปกตรัมกว้างของฟีโนไทป์ของเมแทบอไลเซอร์