การตั้งชื่ออัลลีลและแฮปโลไทป์

เภสัชพันธุกรรมไม่ได้อธิบายด้วยตัวแปรเดี่ยวเท่านั้น แต่ด้วยแฮปโลไทป์ที่มีชื่อ ซึ่งเป็นการรวมกันของตัวแปรที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมร่วมกัน โดยใช้ระบบสตาร์อัลลีล (star-allele system) ซึ่งอัลลีลอ้างอิงคือ *1 และแฮปโลไทป์ตัวแปรที่กำหนดแต่ละตัวจะได้รับหมายเลขของตัวเอง ข้อตกลงการตั้งชื่อร่วมกันนี้ช่วยให้ห้องปฏิบัติการ ฐานข้อมูล และแนวทางปฏิบัติสามารถอ้างถึงอัลลีลเดียวกันได้อย่างชัดเจน หัวข้อนี้กล่าวถึงวิธีการกำหนด การตั้งชื่อ และการประกอบแฮปโลไทป์ของเภสัชพันธุกรรมเป็นไดโพลไทป์

Definition

การตั้งชื่ออัลลีลสำหรับเภสัชพันธุกรรมคือการตั้งชื่อแฮปโลไทป์ที่เป็นมาตรฐาน ซึ่งเป็นชุดของตัวแปรของลำดับที่ถ่ายทอดร่วมกันบนโครโมโซมเดียวกัน โดยทั่วไปจะใช้ชื่อยีนตามด้วยเครื่องหมายดอกจันและตัวเลข (สตาร์อัลลีล); การสร้างแฮปโลไทป์คือกระบวนการกำหนดว่าบุคคลนั้นมีแฮปโลไทป์ใดบ้าง

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการตั้งชื่อสตาร์อัลลีล (เครื่องหมายดอกจัน) แนวคิดของแฮปโลไทป์ในฐานะชุดของตัวแปรที่ถ่ายทอดร่วมกัน กระบวนการสร้างแฮปโลไทป์และการระบุไดโพลไทป์จากข้อมูลจีโนไทป์ และบทบาทของแหล่งข้อมูลการตั้งชื่อที่ได้รับการดูแลในการรักษาความสอดคล้องของคำจำกัดความของอัลลีล เป็นเอกสารอ้างอิงเกี่ยวกับข้อตกลงการตั้งชื่อและไม่ได้ให้คำแนะนำเฉพาะเกี่ยวกับยา

Core questions

• แฮปโลไทป์คืออะไร และแตกต่างจากตัวแปรเดี่ยวอย่างไร?
• ระบบสตาร์อัลลีลตั้งชื่อแฮปโลไทป์ของเภสัชพันธุกรรมอย่างไร?
• ไดโพลไทป์ของบุคคลถูกกำหนดจากข้อมูลจีโนไทป์ได้อย่างไร?
• เหตุใดการตั้งชื่อที่ใช้ร่วมกันและได้รับการดูแลจึงจำเป็นในห้องปฏิบัติการและฐานข้อมูลต่างๆ?

Key concepts

• แฮปโลไทป์ (ชุดของตัวแปรที่ถ่ายทอดร่วมกัน)
• การตั้งชื่อสตาร์ (เครื่องหมายดอกจัน) อัลลีล
• อัลลีลอ้างอิง (*1) และอัลลีลตัวแปรที่กำหนด
• ไดโพลไทป์ (คู่ของแฮปโลไทป์)
• การจัดระยะแฮปโลไทป์และการระบุไดโพลไทป์
• แหล่งข้อมูลคำจำกัดความอัลลีลที่ได้รับการดูแล

Mechanisms

แฮปโลไทป์ของเภสัชพันธุกรรมถูกกำหนดโดยตัวแปรของลำดับหนึ่งตัวหรือมากกว่าที่อยู่ร่วมกันบนโครโมโซม; แฮปโลไทป์ที่แตกต่างกันและเป็นที่รู้จักแต่ละตัวจะได้รับป้ายสตาร์อัลลีล โดยที่ *1 โดยทั่วไปจะหมายถึงอัลลีลอ้างอิง (การทำงานปกติ) การกำหนดไดโพลไทป์ของแต่ละบุคคลหมายถึงการระบุแฮปโลไทป์สองตัวที่พวกเขามี ซึ่งต้องมีการแก้ไขว่าตัวแปรใดอยู่บนโครโมโซมเดียวกัน (การจัดระยะ) ซึ่งทำได้ง่ายเมื่อตัวแปรกำหนดอัลลีลได้อย่างชัดเจน แต่ซับซ้อนมากขึ้นเมื่อต้องพิจารณาตัวแปรหลายตัวพร้อมกัน ฐานข้อมูลที่ได้รับการดูแลจะรักษาคำจำกัดความไว้ เพื่อให้อัลลีลสตาร์เดียวกันมีความหมายถึงชุดของตัวแปรเดียวกันในทุกที่ที่ใช้ และแต่ละอัลลีลสามารถเชื่อมโยงกับการทำงานที่กำหนดได้

Clinical relevance

การตั้งชื่ออัลลีลที่สอดคล้องกันเป็นรากฐานที่ช่วยให้การทำนายฟีโนไทป์ของการเผาผลาญและแนวทางปฏิบัติเกี่ยวกับยีน-ยาถูกนำไปใช้อย่างสม่ำเสมอ เนื่องจากผลการทำนายฟีโนไทป์ขึ้นอยู่กับการระบุแฮปโลไทป์ที่มีอยู่ได้อย่างถูกต้อง ในฐานะเนื้อหาอ้างอิง หัวข้อนี้จะอธิบายระบบการตั้งชื่อและการสร้างแฮปโลไทป์; ไม่ได้ให้คำแนะนำในการสั่งยา ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของแนวทางปฏิบัติทางคลินิกที่ได้รับการตรวจสอบแล้วซึ่งนำไปใช้โดยแพทย์ผู้ทรงคุณวุฒิ

Epidemiology

ชุดของแฮปโลไทป์ที่พบและความถี่ของแฮปโลไทป์แตกต่างกันไปในประชากรบรรพบุรุษ และสตาร์อัลลีลบางตัวพบได้บ่อยในประชากรหนึ่งในขณะที่หายากในอีกประชากรหนึ่ง; แหล่งข้อมูลการตั้งชื่อที่ครอบคลุมมีเป้าหมายที่จะรวบรวมความหลากหลายนี้เพื่อให้การสร้างแฮปโลไทป์มีความถูกต้องในทุกกลุ่ม

History

การตั้งชื่อสตาร์อัลลีลมีต้นกำเนิดมาจากเอนไซม์ไซโตโครม P450 และได้รับการดูแลมานานหลายปีผ่านหน้าการตั้งชื่ออัลลีลโดยเฉพาะ ในปี 2018 การดูแลการตั้งชื่ออัลลีลของ CYP ในมนุษย์ได้ย้ายไปที่ Pharmacogene Variation (PharmVar) Consortium ซึ่งปัจจุบันทำหน้าที่เป็นคลังข้อมูลกลางที่มีการจัดเวอร์ชันของคำจำกัดความแฮปโลไทป์ของเภสัชพันธุกรรม โดยทำงานร่วมกับแหล่งข้อมูลความรู้เช่น PharmGKB

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

สตาร์อัลลีลเช่น CYP2C19*2 หมายถึงอะไร?

เป็นแฮปโลไทป์ที่มีชื่อ: การรวมกันที่กำหนดของตัวแปรของลำดับในยีน CYP2C19 ที่ได้รับการจัดทำรายการและกำหนดหมายเลขและหน้าที่ ซึ่งช่วยให้ห้องปฏิบัติการและแนวทางปฏิบัติสามารถอ้างถึงได้อย่างสม่ำเสมอ

เหตุใดการสร้างแฮปโลไทป์จึงต้องการมากกว่าการอ่านตัวแปรแต่ละตัว?

เนื่องจากอัลลีลถูกกำหนดโดยตัวแปรที่ถ่ายทอดร่วมกันบนโครโมโซมเดียวกัน การกำหนดแฮปโลไทป์อาจต้องมีการจัดระยะ (phasing) ซึ่งเป็นการหาชุดค่าผสมที่มีอยู่ แทนที่จะเพียงแค่แสดงรายการตัวแปรแต่ละตัวแยกกัน