ความหลากหลายทางพันธุกรรมกับการตอบสนองต่อยา

ความหลากหลายทางพันธุกรรม (Genetic polymorphisms) คือความแตกต่างของลำดับดีเอ็นเอที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมซึ่งพบได้บ่อยและมีความถี่ที่สังเกตได้ในประชากร เมื่อความแตกต่างดังกล่าวเกิดขึ้นในยีนที่มีอิทธิพลต่อกระบวนการจัดการยาหรือการออกฤทธิ์ของยา อาจทำให้เกิดความแตกต่างที่วัดได้และบางครั้งก็มีนัยสำคัญในการตอบสนองต่อยา ตั้งแต่การสูญเสียประสิทธิภาพไปจนถึงความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของความเป็นพิษ หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงวิธีที่ความหลากหลายทางพันธุกรรมส่งผลให้เกิดการตอบสนองต่อยาที่แตกต่างกัน และเหตุใดจึงมีความสำคัญต่อเภสัชพันธุศาสตร์

Definition

ความหลากหลายทางพันธุกรรม (Genetic polymorphism) คือความแตกต่างของลำดับดีเอ็นเอที่เกิดขึ้นในสัดส่วนที่กำหนดของประชากรมากกว่าส่วนน้อย ในทางเภสัชวิทยาจะมีความเกี่ยวข้องเมื่อมีการเปลี่ยนแปลงการทำงานหรือการแสดงออกของยีนที่ควบคุมการจัดการยาหรือเป้าหมายโมเลกุลของยา ซึ่งจะส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการตอบสนองต่อยา

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมลักษณะของความหลากหลายทางพันธุกรรม (รวมถึงความหลากหลายของนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (single-nucleotide polymorphisms), การแทรกและการขาดหาย (insertions and deletions), และความหลากหลายของจำนวนสำเนา (copy-number variation)), ความแตกต่างระหว่างความหลากหลายที่ส่งผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของยา (pharmacokinetics) และความหลากหลายที่ส่งผลต่อเภสัชพลศาสตร์ (pharmacodynamics) และวิธีการตีความจีโนไทป์เป็นการทำนายฟีโนไทป์ของการตอบสนอง (predicted response phenotype) นี่คือข้อมูลอ้างอิงเชิงระเบียบวิธีและแนวคิด ไม่ใช่แนวทางปฏิบัติทางคลินิก

Core questions

• ความหลากหลายทางพันธุกรรมประเภทใดที่เปลี่ยนแปลงการตอบสนองต่อยา?
• ความหลากหลายในเอนไซม์เมแทบอลิซึม ตัวขนส่ง หรือเป้าหมายยาเปลี่ยนแปลงผลที่สังเกตได้อย่างไร?
• เหตุใดความหลากหลายเดียวกันจึงมีผลลัพธ์ที่แตกต่างกันสำหรับยาที่แตกต่างกัน?
• จีโนไทป์ถูกแปลเป็นการทำนายฟีโนไทป์ของการตอบสนองได้อย่างไร?

Key concepts

• ความหลากหลายของนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (SNP)
• ความหลากหลายของจำนวนสำเนา
• อัลลีลและแฮปโลไทป์
• ระบบการตั้งชื่ออัลลีลแบบดาว (*)
• การทำนายจีโนไทป์สู่ฟีโนไทป์
• ความหลากหลายทางเภสัชจลนศาสตร์เทียบกับเภสัชพลศาสตร์
• ความถี่ของอัลลีลส่วนน้อยและความหลากหลายของประชากร

Mechanisms

ความหลากหลายทางพันธุกรรมสามารถเปลี่ยนแปลงการตอบสนองต่อยาได้หลายวิธี ความหลากหลายในยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์เมแทบอลิซึมหรือตัวขนส่งจะเปลี่ยนอัตราการกำจัดยาหรือการดูดซึมยา ซึ่งจะเปลี่ยนความเข้มข้นในระบบและเนื้อเยื่อ (ผลทางเภสัชจลนศาสตร์) ความหลากหลายในยีนที่เข้ารหัสเป้าหมายยาหรือตัวส่งสัญญาณปลายน้ำจะเปลี่ยนการตอบสนองที่เกิดขึ้นจากความเข้มข้นที่กำหนด (ผลทางเภสัชพลศาสตร์) ความหลากหลายบางอย่างเปลี่ยนแปลงการจดจำของภูมิคุ้มกันและทำให้เกิดปฏิกิริยาภูมิไวเกิน อัลลีลที่ทำงานได้มักจะถูกจัดหมวดหมู่โดยใช้ระบบการตั้งชื่ออัลลีลแบบดาว (star-allele nomenclature) และรวมกันเป็นไดโพลไทป์ (diplotypes) ซึ่งถูกแปลเป็นการทำนายฟีโนไทป์ — ตัวอย่างเช่น ความสามารถในการเผาผลาญที่ลดลงหรือเพิ่มขึ้น — ซึ่งจะแจ้งความคาดหวังเกี่ยวกับประสิทธิภาพและความเป็นพิษ (Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011)

Clinical relevance

การตระหนักว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมที่พบบ่อยสามารถเปลี่ยนการตอบสนองต่อยาได้ ช่วยอธิบายการไม่ตอบสนองที่ไม่คาดคิดหรือปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์ และกระตุ้นให้เกิดการประเมินที่คำนึงถึงจีโนไทป์ในเภสัชวิทยาคลินิก นี่คือข้อมูลอ้างอิงที่อธิบายว่าความหลากหลายเกี่ยวข้องกับการตอบสนองอย่างไร ไม่ได้กำหนดการทดสอบหรือการให้ยาสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย

Epidemiology

ความหลากหลายทางเภสัชพันธุศาสตร์ที่มีความเกี่ยวข้องกับการทำงานพบได้แพร่หลาย และคนส่วนใหญ่มีหลายชนิด ความถี่ของอัลลีลแตกต่างกันอย่างมากระหว่างประชากรบรรพบุรุษ ดังนั้นความสำคัญทางคลินิกของความหลากหลายที่กำหนด — และสัดส่วนของคนที่คาดว่าจะมีการตอบสนองที่ผิดปกติ — ขึ้นอยู่กับประชากรที่พิจารณา (Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011)

Evidence & guidelines

แหล่งข้อมูลและกลุ่มความร่วมมือที่ได้รับการดูแลจัดการ รวมถึง Pharmacogenomics Knowledgebase (PharmGKB) และ Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) ได้รวบรวมและจัดระดับหลักฐานที่เชื่อมโยงความหลากหลายเฉพาะกับการตอบสนองต่อยา และกำหนดว่าคู่ยีน-ยาใดที่ถือว่าสามารถดำเนินการทางคลินิกได้ (Evans & McLeod, 2003)

History

การตระหนักว่าความหลากหลายที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมควบคุมการตอบสนองต่อยามีมาก่อนชีววิทยาระดับโมเลกุล แต่การจัดหมวดหมู่ความหลากหลายอย่างเป็นระบบได้เร่งตัวขึ้นด้วยการจัดลำดับดีเอ็นเอและโครงการจีโนมมนุษย์ การสังเคราะห์ของ Evans และ Relling ในปี 1999 ได้ปรับเปลี่ยนการสังเกตการณ์เภสัชพันธุศาสตร์แต่ละรายการให้เป็นส่วนหนึ่งของคำอธิบายเชิงกลไกทั่วทั้งจีโนมของการตอบสนองต่อยาที่แตกต่างกัน

Debates

การทำนายการตอบสนองต่อยาแบบความหลากหลายเดี่ยวเทียบกับการทำนายแบบพหุพันธุกรรม

เภสัชพันธุศาสตร์ส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับความหลากหลายเดี่ยวที่มีผลกระทบสูง แต่การตอบสนองต่อยาหลายอย่างได้รับอิทธิพลจากความหลากหลายหลายอย่างที่มีผลกระทบเล็กน้อย และยังไม่เป็นที่ยุติว่าคะแนนพหุพันธุกรรมจะเพิ่มคุณค่าทางคลินิกนอกเหนือจากความหลากหลายเดี่ยวที่สามารถดำเนินการได้มากน้อยเพียงใด

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

อะไรทำให้ความหลากหลายของดีเอ็นเอเป็นความหลากหลายทางพันธุกรรมมากกว่าการกลายพันธุ์?

ตามธรรมเนียมแล้ว ความหลากหลายจะถูกเรียกว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมเมื่อเกิดขึ้นในประชากรที่มีความถี่ของอัลลีลส่วนน้อยที่กำหนดไว้สูงกว่า ความหลากหลายที่หายากกว่ามักถูกเรียกว่าการกลายพันธุ์ แม้ว่าขอบเขตจะเป็นเรื่องของธรรมเนียมมากกว่าชีววิทยา

การมีความหลากหลายทางเภสัชพันธุศาสตร์จะเปลี่ยนแปลงการตอบสนองต่อยาของฉันเสมอไปหรือไม่?

ไม่ ความหลากหลายจะมีความสำคัญเฉพาะกับยาที่การจัดการหรือการออกฤทธิ์ขึ้นอยู่กับยีนที่ได้รับผลกระทบ และผลกระทบของมันยังสามารถถูกปรับเปลี่ยนได้ด้วยขนาดยา ยาอื่น ๆ การทำงานของอวัยวะ และปัจจัยทางพันธุกรรมเพิ่มเติม