แหล่งที่มาของความแปรปรวนทางเภสัชจลนศาสตร์
ผู้ป่วยสองรายที่ได้รับยาในขนาดเดียวกันอาจมีความเข้มข้นของยาที่แตกต่างกันมาก เนื่องจากกระบวนการดูดซึม การกระจาย การเปลี่ยนแปลงยา และการขับถ่ายยาแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคลและเมื่อเวลาผ่านไป การทำความเข้าใจแหล่งที่มาของความแปรปรวนเหล่านี้อธิบายได้ว่าทำไมการให้ยาในขนาดคงที่จึงไม่น่าเชื่อถือสำหรับยาบางชนิด และทำไมความเข้มข้นที่วัดได้จึงสามารถเพิ่มข้อมูลได้
Definition
ความแปรปรวนทางเภสัชจลนศาสตร์คือความแตกต่างในโปรไฟล์ความเข้มข้น-เวลาที่ได้จากขนาดยาที่กำหนด ซึ่งเกิดจากความแตกต่างระหว่างบุคคลและภายในบุคคลในการดูดซึม การกระจาย การเปลี่ยนแปลงยา และการขับถ่ายยา และสรุปได้จากความแปรปรวนในการกำจัดยาและปริมาตรการกระจายยา
Scope
หัวข้อนี้สำรวจปัจจัยกำหนดความแปรปรวนระหว่างผู้ป่วยและภายในผู้ป่วยในการได้รับยา: ความแตกต่างทางพันธุกรรมในเอนไซม์ที่ใช้ในการเปลี่ยนแปลงยาและตัวขนส่งยา การทำงานของอวัยวะ (โดยเฉพาะไตและตับ) อายุและองค์ประกอบของร่างกาย ปฏิกิริยาระหว่างยาและอาหาร ภาวะของโรค และการปฏิบัติตามคำแนะนำในการใช้ยา หัวข้อนี้กำหนดความแปรปรวนผ่านการกำจัดยาและปริมาตรการกระจายยา ซึ่งเป็นพารามิเตอร์ที่แปลงขนาดยาไปสู่ความเข้มข้น นี่คือข้อมูลอ้างอิงเชิงแนวคิด ไม่ใช่คำแนะนำในการปรับขนาดยาของแต่ละบุคคล
Core questions
- ปัจจัยทางสรีรวิทยาและพันธุกรรมใดที่เปลี่ยนแปลงการกำจัดยาและปริมาตรการกระจายยาอย่างรุนแรงที่สุด?
- การทำงานของอวัยวะที่บกพร่องและอายุเปลี่ยนแปลงการได้รับยาอย่างไร?
- ความแปรปรวนจะส่งผลให้เกิดความแตกต่างของความเข้มข้นที่มีนัยสำคัญทางคลินิกเมื่อใด?
- ปฏิกิริยาระหว่างยาและโรคเปลี่ยนแปลงการจัดการยาของผู้ป่วยเมื่อเวลาผ่านไปอย่างไร?
Key concepts
- การกำจัดยาและปริมาตรการกระจายยาเป็นพารามิเตอร์ของความแปรปรวน
- ความหลากหลายทางพันธุกรรมของเอนไซม์และตัวขนส่ง
- การทำงานของไตและตับ
- อายุและองค์ประกอบของร่างกาย
- ปฏิกิริยาระหว่างยาและอาหาร
- ผลกระทบของภาวะโรคต่อการกำจัดยา
- การปฏิบัติตามคำแนะนำในการใช้ยาและความแปรปรวนภายในผู้ป่วย
Key theories
- ปัจจัยทางพันธุกรรมที่กำหนดการกำจัดยา
- ความหลากหลายทางพันธุกรรมที่สืบทอดมาในเอนไซม์ที่ใช้ในการเปลี่ยนแปลงยาและตัวขนส่งยาทำให้เกิดความแตกต่างที่ทำซ้ำได้ในการกำจัดยา ทำให้เกิดฟีโนไทป์ที่สามารถระบุได้ (เช่น ผู้ที่เปลี่ยนแปลงยาได้ไม่ดีเทียบกับผู้ที่เปลี่ยนแปลงยาได้ดี) ซึ่งอธิบายได้บางส่วนว่าทำไมขนาดยาที่คงที่จึงทำให้เกิดการได้รับยาที่แปรปรวน
Mechanisms
ยาเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตผ่านการดูดซึม (ซึ่งถูกปรับเปลี่ยนโดยรูปแบบยา ลำไส้ และการเปลี่ยนแปลงยาที่ผ่านตับครั้งแรก) กระจายตัวตามองค์ประกอบของร่างกายและการจับกับโปรตีน (ปริมาตรการกระจายยา) และถูกกำจัดออกโดยการเปลี่ยนแปลงยาและการขับถ่ายยา (การกำจัดยา) แต่ละขั้นตอนแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล: จีโนไทป์ของเอนไซม์และตัวขนส่งกำหนดความสามารถในการเปลี่ยนแปลงยา; การทำงานของไตและตับกำหนดการกำจัดยา; อายุและองค์ประกอบของร่างกายเปลี่ยนแปลงการกระจายยา; ยาที่ให้ร่วมกันกระตุ้นหรือยับยั้งเอนไซม์และตัวขนส่งเดียวกัน; และโรคสามารถเปลี่ยนแปลงสิ่งเหล่านี้ได้ Wilkinson's review ติดตามว่าปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อมมาบรรจบกันในการเปลี่ยนแปลงยาอย่างไรเพื่อทำให้การตอบสนองต่อยาแปรปรวน และงานเภสัชพันธุศาสตร์เชื่อมโยงตัวแปรเฉพาะกับฟีโนไทป์ของการกำจัดยา เนื่องจากปริมาณยาที่ได้รับเท่ากับอัตราการให้ยาหารด้วยการกำจัดยาที่สภาวะคงที่ ความแปรปรวนในการกำจัดยาจึงสัมพันธ์โดยตรงกับความแปรปรวนในความเข้มข้น
Clinical relevance
การตระหนักถึงแหล่งที่มาของความแปรปรวนอธิบายได้ว่าทำไมยาบางชนิดจึงต้องมีการให้ยาและการติดตามผลเฉพาะบุคคล และทำไมการรักษาแบบเดียวกันจึงอาจทำให้ผู้ป่วยบางรายได้รับยามากเกินไปหรือน้อยเกินไป บทความนี้อธิบายปัจจัยกำหนดการได้รับยาที่แปรปรวนเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิง ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการเลือกหรือปรับขนาดยาสำหรับแต่ละบุคคล
Evidence & guidelines
การสังเคราะห์เชิงบรรยายในวารสารสำคัญระบุแหล่งที่มาหลักของความแปรปรวนในการตอบสนองต่อยาที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงยา การทำงานของอวัยวะ ปฏิกิริยา และพันธุกรรม (Wilkinson, 2005) และการทบทวนเภสัชพันธุศาสตร์เชื่อมโยงตัวแปรทางพันธุกรรมเฉพาะกับการกำจัดยา (Roden et al., 2011) กรอบแนวคิด PK-PD อธิบายว่าความแปรปรวนนี้แพร่กระจายจากความเข้มข้นไปสู่ผลกระทบได้อย่างไร (Holford & Sheiner, 1981)
History
การสังเกตทางคลินิกของการตอบสนองต่อยาที่ผิดปกติมีมาก่อนกลไกการออกฤทธิ์มานานแล้ว สาขาเภสัชพันธุศาสตร์เกิดขึ้นในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 จากกรณีต่างๆ เช่น การอะซีทิเลชันของไอโซไนอาซิดที่แปรปรวน และการตอบสนองที่ยืดเยื้อต่อซัคซินิลโคลีน ตลอดช่วงทศวรรษ 1990 และ 2000 การจำแนกลักษณะโมเลกุลของเอนไซม์ไซโตโครม P450 ตัวขนส่ง และความหลากหลายทางพันธุกรรมของพวกมันได้ให้คำอธิบายทางพันธุกรรมสำหรับความแปรปรวนระหว่างบุคคลจำนวนมาก ซึ่งรวมเข้ากับบทบาทที่ได้รับการยอมรับมานานของการทำงานของอวัยวะ อายุ และปฏิกิริยาต่างๆ
Debates
- ความแปรปรวนของการตอบสนองต่อยาที่สามารถอธิบายได้ด้วยปัจจัยที่วัดได้มีมากน้อยเพียงใด?
- จีโนไทป์ การทำงานของอวัยวะ อายุ และปฏิกิริยาต่างๆ มีส่วนสำคัญแต่ไม่สมบูรณ์ต่อความแปรปรวนที่พบในการปฏิบัติงาน ความแปรปรวนที่ยังไม่สามารถอธิบายได้จำกัดขอบเขตที่สามารถคาดการณ์การได้รับยาจากลักษณะของผู้ป่วยเพียงอย่างเดียว ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของเหตุผลในการวัดความเข้มข้น
Key figures
- Grant Wilkinson
- Dan Roden
- Malcolm Rowland
- Lewis Sheiner
Related topics
Seminal works
- wilkinson-2005
- roden-2011
Frequently asked questions
- ทำไมผู้ป่วยสองรายที่ได้รับยาในขนาดเดียวกันจึงมีความเข้มข้นของยาที่แตกต่างกัน?
- เนื่องจากพวกเขามีความแตกต่างกันในวิธีการดูดซึม การกระจาย การเปลี่ยนแปลงยา และการขับถ่ายยา ความแตกต่างในจีโนไทป์ของเอนไซม์ที่ใช้ในการเปลี่ยนแปลงยา การทำงานของไตและตับ อายุ องค์ประกอบของร่างกาย ยาที่ใช้ร่วมกัน และโรค ล้วนเปลี่ยนแปลงการกำจัดยาและปริมาตรการกระจายยา และด้วยเหตุนี้จึงส่งผลต่อความเข้มข้นที่ขนาดยาที่กำหนดจะผลิตได้
- ความแปรปรวนทางเภสัชจลนศาสตร์เป็นเพียงปัจจัยทางพันธุกรรมเท่านั้นหรือไม่?
- ไม่ พันธุกรรมเป็นแหล่งที่มาที่สำคัญแหล่งหนึ่ง แต่การทำงานของอวัยวะ อายุ องค์ประกอบของร่างกาย ปฏิกิริยาระหว่างยาและอาหาร ภาวะของโรค และการปฏิบัติตามคำแนะนำในการใช้ยา ล้วนมีส่วนร่วม และความแปรปรวนบางส่วนยังคงไม่สามารถอธิบายได้ด้วยปัจจัยที่วัดได้