薬物応答の遺伝的基盤
薬物応答の遺伝的基盤とは、個人のDNAにおける遺伝的な差異が、薬物の体内動態や薬物に対する反応にどのように影響するかを研究する分野です。薬物代謝酵素、トランスポーター、および薬物標的をコードする遺伝子の多様性は、同じ薬物を同じ用量で投与しても、ある患者には有効で、別の患者には無効、さらに別の患者には毒性を示す理由を説明するのに役立ちます。歴史的に薬理遺伝学と呼ばれてきたこの分野は、ファーマコゲノミクスと個別化医療の概念的基盤を提供します。
Definition
薬物応答の遺伝的基盤とは、薬物の吸収、分布、代謝、排泄、有効性、および毒性における個体間差に寄与する、遺伝性のDNA多様性（主に一塩基多型、挿入、欠失、コピー数多型、およびそれらが形成するハプロタイプ）を指します。
Scope
この分野では、薬物応答の遺伝的要素について読者に説明します。具体的には、主要なファーマコジーン（代謝酵素、トランスポーター、標的、免疫関連遺伝子座）の種類、遺伝子多型が薬物動態学および薬力学における測定可能な差異にどのように変換されるか、そして遺伝子型が予測される表現型にどのようにマッピングされるかについてです。これらは、処方箋の指示としてではなく、医学生物学における参照概念として位置づけられ、その下位に位置するより詳細なトピックへと読者を導きます。
Sub-topics
Core questions
- どのような遺伝子および遺伝子変異が、個人の特定の薬物の処理および応答に影響を与えますか？
- 遺伝性の多様性は、遺伝子型から薬物動態学的および薬力学的表現型にどのように変換されますか？
- 薬物の有効性および有害反応のリスクは、個人間および集団間でなぜ異なりますか？
- 薬物応答の変動性のうち、遺伝的要因と環境的要因の割合はどのくらいですか？
Key concepts
- ファーマコジーン（薬物代謝酵素、トランスポーター、標的、免疫遺伝子座）
- 遺伝子多型とハプロタイプ
- 遺伝子型から表現型への予測
- 薬物動態学的多様性と薬力学的多様性
- 薬物応答の遺伝率
- 対立遺伝子頻度における集団および祖先の差異
- 応答の単一遺伝子決定因子と多遺伝子決定因子
Mechanisms
遺伝性の多様性は、2つの主要な軸に沿って薬物応答に影響を与えます。薬物動態学的多様性は、代謝酵素（チトクロームP450ファミリーなど）や膜トランスポーターの遺伝子における多型が、作用部位に到達する活性薬物の量とその持続時間を変化させる場合に生じます。薬力学的多様性は、薬物の分子標的、または下流のシグナル伝達経路や免疫認識経路における変異が、特定の濃度における生物学的効果の大きさを変化させる場合に生じます。単一の高影響変異（単一遺伝子形質）と、多くの遺伝子座の複合的な小さな効果（多遺伝子形質）の両方が寄与し、同じ機能的結果が同じ遺伝子内の異なる変異から生じる可能性があります。
Clinical relevance
薬物応答の遺伝的基盤を理解することは、ファーマコゲノミクス検査と個別化処方の根拠の一部であり、治療失敗や薬物有害反応の観察されるパターンを説明するのに役立ちます。参照分野として、遺伝性の多様性がどのように概念化され、研究されるかを記述しますが、投与量規則や個別化された治療推奨を提供するものではありません。これらは、資格のある臨床医によって適用される検証済みの臨床ガイドラインの領域です。
Epidemiology
薬物有害反応は、入院および院内罹患の主要な原因であり、この負担の一部は、薬物処理および免疫応答における遺伝的影響を受けた多様性に起因します。臨床的に関連する薬理遺伝学的変異の頻度は、祖先集団間で著しく異なるため、対立遺伝子頻度データと集団遺伝学はこの分野に不可欠です。
History
この分野は、20世紀半ばに、イソニアジドの遅いアセチル化や偽コリンエステラーゼ欠損症などの形質が家族内で発生し、異常な薬物反応を予測するという観察から始まり、ヴェルナー・カロウによって薬理遺伝学という用語で統合されました。ヒトゲノム計画の完了とジェノタイピングの成熟に伴い、この分野はファーマコゲノミクスへと拡大し、エヴァンスとレリングによって機能ゲノミクスを合理的な治療法に変換するものとして再構築され、後に臨床実装の取り組みへと統合されました。
Key figures
- Richard Weinshilboum
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Werner Kalow
Related topics
Seminal works
- weinshilboum-2003
- evans-1999
- wang-2011
Frequently asked questions
- 薬理遺伝学とファーマコゲノミクスの違いは何ですか？
- 薬理遺伝学は伝統的に、単一の遺伝子（しばしば単一の酵素）とその薬物応答への影響の研究を指しますが、ファーマコゲノミクスは、薬物の作用に影響を与える多くの遺伝子と変異のより広範なゲノムワイドな研究を記述します。現在ではこれらの用語はしばしば互換的に使用されます。
- 遺伝学は、人が薬物にどのように反応するかを完全に決定しますか？
- いいえ。遺伝性の多様性は重要な寄与因子の一つですが、年齢、臓器機能、他の薬剤、疾患、食事、および服薬遵守も薬物応答を形成するため、遺伝子型は結果を保証するのではなく、傾向を予測します。