個別化された投与量設定と薬理ゲノミクス

個別化された投与量設定と薬理ゲノミクスは、個々の患者に合わせて薬物曝露を調整することに関わる分野であり、人が薬物をどのように処理し、反応するかを予測するために遺伝的変異を利用することを含みます。この分野は、なぜ単一の標準用量が人によって広範な曝露と効果を生み出すのか、そして遺伝子型を含む患者固有の要因が、その変動性を予測し調整するためにどのように使用できるかに対処します。

Definition

薬理ゲノミクスは、遺伝的および後天的な遺伝的変異が薬物反応にどのように影響するかを研究する学問です。個別化された投与量設定は、薬物曝露と効果が有用な範囲内に収まるように、遺伝子型、臓器機能、およびその他の要因を含む個々の患者特性に合わせて薬物療法を調整することです。

Scope

このトピックは、薬物処理と反応における個体間変動の原因、薬物代謝酵素、トランスポーター、および標的の遺伝学、ならびに実施ガイドラインに示される遺伝子型に基づいた投与量設定の枠組みを扱います。これは、個別化された投与量設定の科学とインフラストストラクチャを記述する参照トピックであり、特定の用量推奨の出典ではありません。

Core questions

• なぜ同じ用量が異なる人々に異なる曝露と効果を生み出すのか？
• 代謝酵素、トランスポーター、および標的におけるどの遺伝子変異が薬物反応に影響を与えるのか？
• 遺伝子情報がどのように実行可能な投与量ガイダンスに変換されるのか？
• 臨床的に関連する薬理ゲノミクス変異は集団間でどの程度一般的か？
• 遺伝子型は、レジメンを個別化する上で非遺伝的要因とどのように組み合わされるのか？

Key concepts

• 薬物反応における個体間変動
• 薬物代謝酵素の多型
• 代謝表現型（代謝不良、中間代謝、正常代謝、超高速代謝）
• チトクロームP450の変動
• 薬力学的遺伝子変異
• 遺伝子型から表現型への変換
• 遺伝子型に基づいた投与量ガイドライン
• 薬理ゲノミクス検査の実施

Mechanisms

薬物反応は、薬物動態学と薬力学の違いにより人によって異なり、その大部分は遺伝的に決定されています。薬物代謝酵素、特にチトクロームP450ファミリーをコードする遺伝子の変異は、薬物が活性化またはクリアされる速度を変化させ、代謝不良から超高速までの代謝表現型を生み出し、それに応じて薬物曝露を変化させます。トランスポーターの変異は分布を変化させ、薬物標的の変異は感受性を変化させます。薬理ゲノミクスフレームワークは、測定された遺伝子型を予測される表現型に変換し、さらに投与量ガイダンスに変換することで、過剰反応または過少反応が予測される個人を事前に特定し、エビデンスに基づいた範囲内でその治療法を調整できるようにします。

Clinical relevance

薬理ゲノミクスは、検査プログラムや遺伝子型に基づいたガイダンスを通じて臨床薬学にますます組み込まれており、個々の生物学が薬物反応をどのように形成するかを示しています。参照トピックとして、個別化された投与量設定の基礎とインフラストラクチャを説明します。投与量設定がどのように推論されるかを記述し、特定の用量、遺伝子型解釈、または個人の治療アドバイスを提供するものではありません。

Epidemiology

臨床的に関連する薬理ゲノミクス変異は一般的であり、集団間で不均一に分布しています。大規模なシーケンシングメタアナリシスは、チトクロームP450遺伝子の機能的変異が広範に存在し、どの集団においてもかなりの割合の人々が一般的に使用される薬物の処理を変化させると予測される対立遺伝子を保有していることを示しています。

Evidence & guidelines

実施は、Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium（CPIC）およびDutch Pharmacogenetics Working Group（DPWG）を含む遺伝子型に基づいた投与量ガイドラインによってサポートされており、これらは特定の遺伝子型と定義された薬物-遺伝子ペアに対する投与量行動を結びつける構造化された推奨事項を提供します。これらのガイドラインは、エビデンスが蓄積されるにつれて定期的に更新されます。

History

20世紀半ばに、一部の患者が特定の薬物を異常に遅くまたは速く代謝するという観察が薬理遺伝学の起源となりました。ヒトゲノムのシーケンシングと大規模な集団研究により、これが薬理ゲノミクスへと拡大しました。時が経つにつれて、この分野は個々の薬物-遺伝子関係の記述から、遺伝子型に基づいた投与量設定を実用化するコンソーシアムガイドラインや臨床検査プログラムの構築へと移行しました。

Debates

予防的薬理ゲノミクス検査はどの程度広範に展開されるべきか？

遺伝子型に基づいた投与量設定は特定の薬物-遺伝子ペアに対して明確な価値がありますが、集団全体を予防的に検査することと、特定の薬物に対して反応的に検査することの費用対効果と臨床的有用性については、実施のエビデンスが蓄積されるにつれて議論が続いています。

Seminal works

• wang-2011
• roden-2019
• swen-2011

Frequently asked questions

代謝表現型とは何か？

それは、遺伝子型に基づいて、ある人が特定の酵素を介して薬物をどのくらいの速さで処理すると予測されるかを記述する分類（代謝不良、中間代謝、正常代謝、超高速代謝など）であり、これは薬物曝露に影響を与えます。

薬理ゲノミクスは他の投与量設定要因に取って代わるのか？

いいえ。遺伝子型は多くの入力の1つに過ぎません。個別化された投与量設定は、臓器機能、年齢、体重、併存疾患、および併用薬も考慮に入れ、薬理ゲノミクスガイダンスはより広範な臨床像の中で適用されます。