薬物代謝酵素の多様性

ほとんどの薬剤は、体内から排出される前に化学的に変換されますが、これは主にシトクロムP450（CYP）ファミリーに代表される一連の代謝酵素によって行われます。これらの酵素をコードする遺伝子の遺伝的変異は、薬剤が分解または活性化される速度を変化させ、薬剤応答の変動性に関する最もよく特徴付けられた原因の一つです。本トピックでは、主要な薬物代謝酵素の多様性と、それらが定義する代謝表現型について解説します。

Definition

薬物代謝酵素の多様性とは、薬物を生体変換する酵素（最も顕著なのはシトクロムP450酵素）をコードする遺伝子における遺伝的差異を指します。これらの差異は酵素活性を増加、減少、または消失させ、それによって薬物の代謝と結果として生じる曝露を変化させます。

Scope

本項目では、主要な第I相（酸化的、主にシトクロムP450）および第II相（抱合）薬物代謝酵素、一般的な変異対立遺伝子の機能的影響、ならびに遺伝子型から導かれる低代謝、中間代謝、正常代謝、超高速代謝の表現型について扱います。これは参照用の概要であり、薬剤特異的な投与指示を与えるものではありません。

Core questions

• 臨床的に最も関連性の高い薬物代謝を行う酵素はどれですか？
• 変異対立遺伝子は酵素活性をどのように変化させますか？
• 遺伝子型はどのように代謝表現型に変換されますか？
• なぜ同じ代謝状態がプロドラッグと活性薬剤で逆の結果をもたらすのですか？

Key concepts

• シトクロムP450（CYP）酵素ファミリー
• 第I相および第II相代謝
• 代謝表現型：低代謝、中間代謝、正常代謝、超高速代謝
• スターアレル表記と活性スコア
• プロドラッグ活性化と薬剤不活性化
• 遺伝子重複と欠失（コピー数多型）
• 薬物相互作用によるフェノコンバージョン

Mechanisms

薬物代謝は、慣習的に第I相反応（CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4/5などのシトクロムP450酵素による酸化が多い）と第II相抱合反応（UGT酵素によるグルクロン酸抱合やTPMTによるチオプリンメチル化など）に分けられます。変異対立遺伝子は酵素機能を低下または消失させる可能性がありますが、遺伝子重複は酵素機能を増加させる可能性があります。これらは活性スコアとして要約され、代謝表現型に変換されます。酵素によって不活性化される薬剤の場合、活性の低下は曝露を増加させ、濃度関連毒性のリスクを高めます。一方、酵素が活性化するプロドラッグの場合、活性の低下は活性化合物の生成を減少させ、有効性を低下させる可能性があります。したがって、臨床的な方向性は、酵素が薬剤を不活性化するか活性化するかに依存します（Ingelman-Sundberg, 2004; Evans & McLeod, 2003）。遺伝子型から推測される酵素活性は、併用される阻害剤や誘導剤によっても修飾される可能性があり、この現象はフェノコンバージョン（phenoconversion）と呼ばれます。

Clinical relevance

酵素の多様性に関する表現型の知識は、なぜ一部の患者が標準用量で有効性の低下や濃度依存性の副作用を経験するのかを説明するのに役立ち、遺伝子型を考慮した評価の根拠となります。本項目はメカニズムの参照記述であり、個別の投与量決定の根拠となるものではありません。個別の投与量決定は、検証済みのガイドラインと臨床評価に基づきます。

Epidemiology

主要な薬物代謝酵素の変異対立遺伝子は一般的であり、大規模なシーケンス研究により、その頻度（および結果として生じる低代謝、中間代謝、超高速代謝の割合）は世界中の集団間で大きく異なり、機能的に重要な多くの稀な変異が特定の祖先集団に集中していることが示されています（Zhou, Ingelman-Sundberg & Lauschke, 2017）。

Evidence & guidelines

臨床薬理ゲノミクス実施コンソーシアム（CPIC）および関連機関は、CYP2D6やCYP2C19などの酵素の代謝表現型を特定の薬剤クラスの処方考慮事項に変換する査読済みのガイドラインを公開しており、段階的で定期的に更新される参照標準を提供しています（Hicks et al., 2015）。

History

薬物代謝における遺伝的差異は、20世紀半ばのイソニアジドのアセチル化とデブリソキン水酸化の変動に関する観察から認識され、後者はCYP2D6多型の特徴付けにつながりました。シトクロムP450遺伝子の分子クローニング、そしてその後の集団規模のシーケンスにより、酵素の多様な対立遺伝子とその世界的な分布の詳細なカタログが作成されました。

Debates

稀な新規酵素変異はどのように分類されるべきか？

集団シーケンスにより、確立されたスターアレルシステムに当てはまらない、機能が不明な多くの稀な変異が明らかになっています。これらの機能的影響を割り当て、表現型予測に組み込む方法は、現在も活発な研究分野です。

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• William Evans
• Mary Relling
• Volker Lauschke

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• evans-mcleod-2003
• zhou-2017

Frequently asked questions

「低代謝者」とはどういう意味ですか？

これは、遺伝子型から推測される表現型を指し、特定の代謝酵素の活性が著しく低下しているか、または欠如しているため、その酵素によって処理される薬剤のクリアランスが遅くなるか、プロドラッグの場合は活性化が減少します。

なぜCYP2D6は薬理ゲノミクスで頻繁に議論されるのですか？

CYP2D6は、一般的に使用される薬剤の大部分を代謝し、活性がないものから遺伝子重複まで幅広い対立遺伝子を持つ高度な多型性を示すため、広範な代謝表現型を生み出します。