個別化医療と薬理ゲノミクス
個別化医療と薬理ゲノミクスは、個人の遺伝的・分子的特性が薬物に対する反応にどのように影響するかを扱う臨床薬理学の分野です。この分野では、同じ薬の同じ用量が、ある人には効果的であるのに、別の人には効果がなく、さらに別の人には有害であるのはなぜか、また、薬物代謝、輸送、薬物標的を司る遺伝子の遺伝的変異が、その変動性を説明し予測するのにどのように役立つかを研究します。
Definition
薬理ゲノミクスは、ゲノム全体の多様性が薬物反応にどのように影響するかを研究する学問であり、個別化（精密）医療は、個人の分子、遺伝子、表現型の情報を用いて予防、診断、治療に役立てるという、より広範な臨床目標を指します。
Scope
この分野は、薬物反応の変動性の遺伝的基盤、薬物動態を決定する酵素とトランスポーター、遺伝子型に基づいた処方のための検査室および臨床インフラ、そして分子および生理学的特性に合わせて投薬量を調整する戦略にわたります。これらを臨床薬理学における参照トピックとして扱い、個別化された処方指示を提供するものではありません。
Sub-topics
Core questions
- なぜ個人は同じ薬と用量に対して異なる反応を示すのか？
- どの遺伝的変異が薬物の有効性または毒性を意味のある形で変化させるのか？
- 遺伝子型情報をどのように実行可能な処方決定に変換できるのか？
- 分子特性に合わせた治療が、標準治療と比較して転帰を改善するのはいつか？
Key concepts
- 薬物反応における遺伝的変異
- 薬物動態学的遺伝子変異と薬力学的遺伝子変異
- 代謝表現型（低代謝能者、中間代謝能者、正常代謝能者、超高速代謝能者）
- 遺伝子型から表現型への変換
- 実行可能な遺伝子-薬物ペア
- 精密（層別化）医療
- コンパニオン診断
Mechanisms
薬物反応の変動は、大きく2つのレベルで生じます。薬物動態学的変動は、薬物を吸収、分布、代謝、排泄する酵素やトランスポーターにおける遺伝的差異を反映しており、これにより標的に到達する薬物濃度が変化します。薬力学的変動は、薬物の標的（受容体、イオンチャネル、または下流の経路）における差異を反映しており、これにより特定の濃度によって生じる効果が変化します。薬理ゲノミクスは、これらの遺伝的変異を曝露量と効果の測定可能な差異にマッピングし、遺伝子型を予測される表現型として解釈することを可能にします。これにより、標準的な薬物や用量が効果的かつ安全である可能性を判断するのに役立ちます（Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011）。
Clinical relevance
薬理ゲノミクスを理解することは、観察される有効性や薬物有害反応の変動性を説明するのに役立ち、臨床薬理学における遺伝子型を考慮した処方の根拠となります。この項目は、参照および教育のためのこの分野の概念的基盤を記述するものであり、検証されたガイドラインと個々の臨床判断に依存する投薬量や治療の推奨事項の出典ではありません。
Epidemiology
臨床的に関連する薬理遺伝学的変異は一般集団に広く存在し、ほとんどの個人は処方に影響を与える遺伝子に少なくとも1つの変異を持っています。その正確な頻度は祖先集団間で大きく異なります。薬物有害反応は、罹患率と入院の原因として認識されており、この負担の一部は、予測可能で遺伝的に影響される薬物処理の変動に起因します（Evans & McLeod, 2003）。
Evidence & guidelines
薬理ゲノム関連性の実践への翻訳は、Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) や Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) のような団体によって調整されており、これらの団体は査読済みの定期的に更新される遺伝子-薬物ガイドラインを公表しています。また、規制当局は薬物表示に薬理ゲノム情報を含めています（Swen et al., 2011）。
History
薬理遺伝学は、イソニアジドのアセチル化の変動や特定の麻酔薬に対する感受性など、薬物反応における遺伝的差異の観察から20世紀半ばに登場しました。ヒトゲノム計画の完了により、薬理遺伝学はゲノムワイドな薬理ゲノミクスへと広がり、EvansとRelling（1999）によって機能ゲノミクスを合理的な治療法に変換するものとして再定義され、以来、この分野は構造化された臨床実装へと進んでいます。
Debates
- 遺伝子型に基づいた処方が採用される前に、どの程度の証拠が必要か？
- 多くの遺伝子-薬物関連性はメカニズム的に確立されていますが、改善された転帰を示す臨床試験の証拠のレベルは薬物によって異なり、当局はルーチンの予防的検査と反応的検査のどちらを正当化するかの閾値について意見が分かれています。
- 薬理ゲノミクスにおける祖先的多様性と公平性
- 変異頻度と予測の根拠となる遺伝子データは集団間で異なり、主にヨーロッパのコホートで開発されたツールが、祖先間で不均一な性能を示す可能性があるという懸念が生じています。
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Howard McLeod
- Richard Weinshilboum
- Magnus Ingelman-Sundberg
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wang-2011
Frequently asked questions
- 薬理遺伝学と薬理ゲノミクスの違いは何ですか？
- 薬理遺伝学は伝統的に1つまたは少数の遺伝子が薬物反応に与える影響を指しますが、薬理ゲノミクスは遺伝的変異が薬物作用にどのように影響するかをゲノム全体で広範に研究することを指します。現在の用法では、これらの用語はしばしば同義的に使用されます。
- 個別化医療は、すべての患者が独自の薬を受け取ることを意味しますか？
- いいえ。それは、個々の患者のために特注の薬を作成するのではなく、個人の分子および臨床的特性を使用して既存の選択肢の中から選び、反応を予測することを意味します。