ファーマコゲノミクスと薬物有害反応

ファーマコゲノミクスは、遺伝性の遺伝子変異が薬物に対する個人の反応、特に有害反応のリスクをどのように形成するかを研究する学問分野である。薬物代謝酵素、トランスポーター、免疫（HLA）遺伝子の変異は、ほとんどの人には安全な用量が、一部の人には害を及ぼす理由を説明するのに役立つ。この分野は、これまで予測不可能であったタイプB反応の一部を、特定の薬物-遺伝子ペアにおいては予測し、回避可能なものへと変える。

Definition

薬物有害反応のファーマコゲノミクスとは、薬物動態、薬物標的、および免疫認識に影響を与える遺伝子の遺伝的変異が、有害な薬物作用に対する個人の感受性にどのように影響するかを研究し、そのような反応を予測し予防することを目的とする学問分野である。

Scope

このトピックは、薬物有害反応の遺伝的決定要因、すなわち代謝酵素とトランスポーターにおける薬物動態学的変動、重度過敏症との免疫遺伝学的（HLA）関連、前治療遺伝子スクリーニングの証拠、および研究結果を実行可能な推奨事項に変換するコンソーシアムについて扱う。これは参照および教育目的のエントリーであり、感受性の科学を記述するものであり、個別化された検査や処方のアドバイスを与えるものではない。

Core questions

• 薬物代謝酵素における遺伝子変異は、毒性のリスクをどのように変化させるか？
• 特定のHLAアレルが特定の重篤な薬物反応と関連する理由は何であるか？
• 害を予防するための前治療遺伝子スクリーニングを支持する証拠は何か？
• 薬物-遺伝子関連はどのように臨床推奨事項に変換されるか？

Key concepts

• 薬物動態学的遺伝子変異（例：代謝酵素、トランスポーター）
• 代謝不良者、中間代謝者、超迅速代謝者の表現型
• HLA関連過敏症
• 薬物-遺伝子ペア
• 先制的および反応的遺伝子型判定
• 感受性（DoTSにおけるS）
• 臨床実装コンソーシアム

Mechanisms

遺伝的変異は、主に2つの経路を通じて有害反応に寄与する。薬物代謝酵素およびトランスポーターにおける薬物動態学的変異は、活性薬物または毒性代謝物が組織に到達する量を変化させる。そのため、代謝不良者は薬物が毒性レベルまで蓄積する可能性があり、超迅速代謝者は活性代謝物を過剰に産生する可能性がある。免疫遺伝学的変異、主にHLA領域における変異は、薬物がT細胞に提示される方法を変化させ、遅延型薬物アレルギーのT細胞メカニズムと一致して、いくつかの重度過敏症反応の根底にある（Pichler, 2007）。これらの遺伝的決定要因は、分類フレームワークが認識するものの、それ以外では特定できない感受性の一部を説明する（Edwards & Aronson, 2000）。

Clinical relevance

特定の薬物-遺伝子ペアについては、治療前にキャリアを特定することで重篤な反応を予防できる可能性がある。ランダム化比較試験の証拠は、HLA-B*57:01のスクリーニングがアバカビル過敏症を予防することを示している（Mallal et al., 2008）。コンソーシアムは、このような証拠を統合し、遺伝子型情報が処方にどのように役立つかについての構造化された推奨事項を作成している（Relling & Klein, 2011）。このエントリーは、参照知識として証拠とメカニズムを記述するものであり、臨床遺伝子検査や処方ガイダンスの代わりとなるものではない。

Epidemiology

マーカーの臨床的価値は、それが反応をどれだけ強く予測するか、およびその変異と反応の両方がどれだけ一般的であるかに依存する。HLA関連とその有用性は薬物および祖先によって異なるため、スクリーニングが有益な集団もそれに応じて異なる（Mallal et al., 2008）。

Evidence & guidelines

最も強力なエビデンスベースは、アバカビルに対するHLA-B*57:01スクリーニングのランダム化実証である（Mallal et al., 2008）。実践への翻訳は、臨床薬理遺伝学実装コンソーシアム（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium）によって調整されており、検証された遺伝子型結果がどのように使用され得るかを導くための薬物-遺伝子推奨事項を公表している（Relling & Klein, 2011）。

History

ファーマコジェネティクスは、20世紀半ばに薬物代謝における遺伝的差異の観察から出現し、ゲノム時代にファーマコゲノミクスへと拡大した。重篤な薬物反応との画期的な遺伝的関連、特にHLA-B*57:01とアバカビル過敏症との関連は、2008年に前向きに確認され、一部のタイプB反応が遺伝的に予測可能であることを確立した（Mallal et al., 2008）。CPICのような実装コンソーシアムの設立は、発見から構造化された臨床翻訳への移行を示した（Relling & Klein, 2011）。

Debates

遺伝子型判定は先制的であるべきか、それとも反応的であるべきか？

薬が処方される直前に単一の薬物-遺伝子ペアのみを検査すること（反応的）は的を絞っているが、治療を遅らせる可能性がある。一方、事前にパネルを検査すること（先制的）は、必要なときに結果を利用可能にするが、費用、解釈、偶発的所見の問題を提起する。最適なアプローチについては依然として議論されている。

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Mary V. Relling
• Teri E. Klein
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• mallal-2008
• relling-klein-2011

Frequently asked questions

遺伝子検査はすべての薬物有害反応を予測できるか？

いいえ。遺伝子マーカーは、HLA-B*57:01とアバカビルのように、十分に特徴付けられた限られた薬物-遺伝子ペアのみを強く予測する。ほとんどの有害反応は複数の遺伝的および非遺伝的要因が関与しており、単一の検査では捕捉できない。

集団間でファーマコゲノミクス的リスクが異なるのはなぜか？

HLAアレルを含む関連変異の頻度は祖先集団間で異なるため、ある集団で反応を予測するのに有用なマーカーが、別の集団では稀であるか、情報が少ない場合がある。したがって、推奨事項は集団特異的である可能性がある。