薬物動態学的変動性の原因

同じ薬剤を同じ用量で投与された2人の患者が、非常に異なる薬物濃度に達することがあります。これは、吸収、分布、代謝、排泄のプロセスが個人間および時間とともに異なるためです。これらの変動性の原因を理解することで、なぜ一部の薬剤で固定用量投与が信頼できないのか、そしてなぜ測定された濃度が情報を提供できるのかが説明されます。

Definition

薬物動態学的変動性とは、吸収、分布、代謝、排泄における個体間および個体内差異に起因し、特定の用量によって達成される濃度-時間プロファイルの違いを指し、クリアランスと分布容積の変動によって要約されます。

Scope

このトピックでは、薬物曝露における患者間および患者内変動の決定要因について概説します。具体的には、代謝酵素およびトランスポーターの遺伝的差異、臓器機能（特に腎臓および肝臓）、年齢と体組成、薬物相互作用および薬物-食物相互作用、疾患状態、アドヒアンスなどが含まれます。用量を濃度に変換するパラメータであるクリアランスと分布容積を通して変動性を捉えます。これは概念的な参考文献であり、個人の用量調整に関する指針ではありません。

Core questions

• クリアランスと分布容積を最も強く変化させる生理学的および遺伝的要因は何ですか？
• 臓器障害と加齢は薬物曝露をどのように変化させますか？
• 変動性はいつ、臨床的に意味のある濃度差につながりますか？
• 薬物相互作用と疾患は、患者の薬物処理を時間とともにどのように変化させますか？

Key concepts

• 変動性のパラメータとしてのクリアランスと分布容積
• 酵素とトランスポーターの遺伝子多型
• 腎機能と肝機能
• 年齢と体組成
• 薬物相互作用と薬物-食物相互作用
• 疾患状態が薬物動態に及ぼす影響
• アドヒアランスと患者内変動

Key theories

薬物動態の遺伝的決定要因

薬物代謝酵素およびトランスポーターにおける遺伝性多型は、クリアランスに再現性のある差異を生み出し、認識可能な表現型（例えば、poor metabolizer対extensive metabolizer）を生じさせ、固定用量が変動する曝露をもたらす理由の一部を説明します。

Mechanisms

薬物は、吸収（製剤、消化管、初回通過代謝によって修飾される）を介して全身循環に到達し、体組成とタンパク質結合（分布容積）に応じて分布し、代謝と排泄（クリアランス）によって除去されます。これらの各段階は個人間で異なります。酵素およびトランスポーターの遺伝子型は代謝能力を決定し、腎機能および肝機能は排泄を決定し、年齢および体組成は分布を変化させ、併用薬は同じ酵素およびトランスポーターを誘導または阻害し、疾患はこれらのいずれをも変化させることがあります。Wilkinsonのレビューは、遺伝的要因と環境要因が代謝にどのように収束して薬物応答を変動させるかを追跡しており、薬理ゲノミクス研究は特定のバリアントと薬物動態表現型との関連を示しています。定常状態では曝露量が投与速度をクリアランスで割った値に等しいため、クリアランスの変動は濃度の変動に直接対応します。

Clinical relevance

変動性の原因を認識することは、なぜ一部の薬剤で個別化された用量設定とモニタリングが必要なのか、そしてなぜ同じレジメンが異なる患者に対して過剰または過少な曝露を引き起こすのかを説明します。この項目は、変動する曝露の決定要因を参考資料として記述するものであり、個人の用量を選択または調整するための根拠ではありません。

Evidence & guidelines

主要な学術誌におけるナラティブレビューは、薬物応答の変動性の主要な原因を代謝、臓器機能、相互作用、遺伝学にマッピングしており（Wilkinson, 2005）、薬理ゲノミクスレビューは特定の遺伝性バリアントと薬物動態との関連を示しています（Roden et al., 2011）。PK-PDフレームワークは、この変動性が濃度から効果へとどのように伝播するかを説明しています（Holford & Sheiner, 1981）。

History

特異な薬物応答の臨床的観察は、そのメカニズムが解明されるよりもはるか以前から行われていました。薬理遺伝学の分野は、イソニアジドのアセチル化の変動やスキサメトニウムに対する反応の遷延といった症例から、20世紀半ばに登場しました。1990年代から2000年代にかけて、チトクロームP450酵素、トランスポーター、およびそれらの多型の分子特性評価により、臓器機能、年齢、相互作用といった長年認識されてきた役割と統合され、個体間変動の多くが遺伝的に説明されるようになりました。

Debates

測定可能な要因によって、薬物応答の変動性のどの程度が説明されますか？

遺伝子型、臓器機能、年齢、および相互作用は、臨床で見られる変動性の重要ではあるが不完全な部分を占めています。残りの説明できない変動は、患者の特性のみから曝露をどの程度予測できるかを制限しており、これが濃度測定の根拠の一部となっています。

Key figures

• Grant Wilkinson
• Dan Roden
• Malcolm Rowland
• Lewis Sheiner

Seminal works

• wilkinson-2005
• roden-2011

Frequently asked questions

なぜ同じ用量の薬剤を投与された2人の患者が異なる薬物濃度に達するのですか？

それは、薬物の吸収、分布、代謝、排泄の仕方が異なるためです。代謝酵素の遺伝子型、腎臓や肝臓の機能、年齢、体組成、併用薬、疾患など、すべてがクリアランスと分布容積を変化させ、その結果、特定の用量で生じる濃度も変わってきます。

薬物動態学的変動性は遺伝的なものだけですか？

いいえ。遺伝的要因は重要な原因の一つですが、臓器機能、年齢、体組成、薬物および食物相互作用、疾患状態、アドヒアランスもすべて寄与しており、測定されたどの要因によっても説明できない変動性も残っています。