遺伝子多型と薬物応答

遺伝子多型とは、集団においてかなりの頻度で認められるDNA配列の一般的な遺伝的変異です。このような変異が、薬物の処理方法や作用機序に影響を与える遺伝子に存在する場合、薬物応答に測定可能で、時には大きな違い（効果の喪失から毒性リスクの増加まで）を生じさせることがあります。このトピックでは、多型がどのように薬物応答の変動につながるのか、そしてなぜそれが薬理ゲノミクスにおいて中心的であるのかを扱います。

Definition

遺伝子多型とは、集団の定義された少数派の割合を超えて存在するDNA配列の変異です。薬理学においては、薬物の体内動態や分子標的を制御する遺伝子の機能や発現を変化させ、それによって薬物応答を変える場合に重要となります。

Scope

この項目では、遺伝子多型（一塩基多型、挿入・欠失、コピー数多型を含む）の性質、薬物の薬物動態に影響を与える変異と薬物作用に影響を与える変異の区別、そして遺伝子型が予測される応答表現型としてどのように解釈されるかを扱います。これは方法論的および概念的な参考文献であり、臨床的な指針ではありません。

Core questions

• 薬物応答を変化させる遺伝的変異にはどのような種類がありますか？
• 代謝酵素、トランスポーター、または薬物標的の変異は、観察される効果をどのように変化させますか？
• 同じ変異が異なる薬物に対して異なる結果をもたらすのはなぜですか？
• 遺伝子型はどのように予測される応答表現型に変換されますか？

Key concepts

• 一塩基多型 (SNP)
• コピー数多型
• アレルとハプロタイプ
• スター (*) アレル命名法
• 遺伝子型から表現型への予測
• 薬物動態学的変異と薬物作用学的変異
• マイナーアレル頻度と集団変動

Mechanisms

多型はいくつかの経路を通じて薬物応答を変化させることができます。代謝酵素やトランスポーターをコードする遺伝子の変異は、薬物クリアランスや取り込みの速度を変化させ、全身および組織濃度を変化させます（薬物動態学的効果）。薬物標的や下流のエフェクターをコードする遺伝子の変異は、特定の濃度によって生じる応答を変化させます（薬物作用学的効果）。一部の変異は免疫認識を変化させ、過敏症反応を誘発する可能性があります。機能的アレルは、一般的にスターアレル命名法を用いてカタログ化され、予測される表現型（例えば、代謝能力の低下または増強）に変換されるジプロタイプに結合され、これが有効性と毒性に関する期待を裏付けます（Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011）。

Clinical relevance

一般的な多型が薬物応答を変化させうることを認識することは、予期せぬ無反応や有害反応を説明するのに役立ち、臨床薬理学における遺伝子型を考慮した評価を促します。これは、変異が応答にどのように関連するかを記述する参考資料であり、個々の患者に対する検査や投与量を規定するものではありません。

Epidemiology

機能的に関連する薬理遺伝学的多型は広範に存在し、ほとんどの人が複数持っています。アレル頻度は祖先集団間で著しく異なるため、特定の変異の臨床的重要性、および非典型的な応答を示すと予測される人々の割合は、考慮される集団によって異なります（Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011）。

Evidence & guidelines

Pharmacogenomics Knowledgebase (PharmGKB) や Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) を含むキュレーションされたリソースやコンソーシアムは、特定の多型と薬物応答を結びつけるエビデンスを収集し評価し、どの遺伝子-薬物ペアが臨床的に実行可能と見なされるかを定義しています（Evans & McLeod, 2003）。

History

遺伝的変異が薬物応答を支配するという認識は分子生物学以前から存在しましたが、多型の体系的なカタログ化はDNAシーケンシングとヒトゲノムプロジェクトによって加速されました。EvansとRellingによる1999年の統合は、個々の薬理遺伝学的観察を、変動する薬物応答のゲノムワイドなメカニズム的説明の一部として再構築しました。

Debates

薬物応答の単一変異予測とポリジェニック予測

多くの薬理ゲノミクスは個々の影響の大きい変異に基づいているが、多くの薬物応答は小さな効果を持つ複数の変異によって影響され、ポリジェニックスコアが単一の実行可能な変異を超えて臨床的価値をどの程度付加するかは未解決である。

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

DNA変異が突然変異ではなく多型であるとされるのはなぜですか？

慣例的に、変異が定義されたマイナーアレル頻度を超えて集団に存在する場合、多型と呼ばれます。より稀な変異は突然変異と呼ばれることが多いですが、その境界は生物学的なものではなく慣例の問題です。

薬理遺伝学的変異を持っていると、常に薬物への応答が変わりますか？

いいえ。変異が問題となるのは、その処理や作用が影響を受ける遺伝子に依存する薬物に対してのみであり、その効果は用量、他の薬物、臓器機能、および追加の遺伝的要因によっても修飾される可能性があります。