遺伝子多型と薬物代謝

薬物代謝酵素における遺伝子多型は、生体が薬剤を処理する方法の変動性に関する最もよく特徴付けられた原因の一つです。チトクロームP450ファミリー、チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼなどの遺伝子における一般的な遺伝的変異は、基質薬物の代謝を促進、遅延、または消失させ、循環する活性化合物の量を変化させることがあります。このトピックでは、そのような多型がどのように発生し、薬物動態学的差異にどのように変換されるかについて考察します。

Definition

薬物代謝における遺伝子多型とは、薬物代謝酵素遺伝子の2つ以上の遺伝的変異型が、集団内でかなりの頻度で存在し、その変異が酵素の量または機能を変化させ、それによって基質薬物が生体内変換される速度を変化させる現象を指します。

Scope

このトピックは、薬物代謝を制御する遺伝子における遺伝子多型の性質、第I相（酸化的）酵素と第II相（抱合的）酵素の区別、一般的な変異の機能的結果、および同じ遺伝子が異なる活性を持つ多くの変異対立遺伝子を保持しうるという原則を扱います。これは参照概念として構成されており、薬物特異的な投与指示は含まれません。

Core questions

• 薬物代謝酵素遺伝子におけるどの遺伝的変異が酵素活性を変化させるのか、またどのように変化させるのか？
• 第I相および第II相代謝多型は、薬物処理にどのような影響の違いをもたらすのか？
• 代謝酵素活性の変化は、薬物曝露の変化にどのように変換されるのか？
• なぜ同じ酵素遺伝子がこれほど多くの機能的に異なる対立遺伝子を保持しているのか？

Key concepts

• 第I相（酸化的）および第II相（抱合的）代謝
• チトクロームP450酵素ファミリー（例：CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9）
• 機能喪失型および機能獲得型対立遺伝子
• 遺伝子重複およびコピー数多型
• 基質、プロドラッグ、および活性代謝物の関係
• 酵素活性の勾配（欠如から増加まで）
• 単一遺伝子内の複数の変異対立遺伝子

Mechanisms

代謝酵素遺伝子の多型は、いくつかの経路を介して作用します。ミスセンス変異は酵素の構造と触媒効率を変化させることがあります。スプライス部位変異、フレームシフト変異、またはナンセンス変異は、機能しないタンパク質を生成することがあります。調節変異またはコピー数変異（全遺伝子の重複または欠失を含む）は、生成される酵素の量を増減させることがあります。多くの薬物はこれらの酵素によって活性化または不活性化されるため、活性の低下は親薬物の蓄積を許容したり、プロドラッグがその活性型に変換されるのを妨げたりする可能性があります。一方、活性の増加は、薬物が効果を発揮する前に速すぎるクリアランスを引き起こす可能性があります。最終的な薬物動態学的効果は、薬物自体または下流の代謝物が活性種であるかどうかに依存します。

Clinical relevance

多型的な薬物代謝は、観察される薬物曝露の多くの差異の根底にあり、代謝能力の遺伝子型に基づく予測が薬理ゲノミクスで研究される主要な理由です。このトピックは、参照資料として、なぜ代謝が個人間で異なるのかを説明します。これは、資格のある臨床医が患者の完全な臨床像を用いて適用する、検証済みの臨床ガイドラインから得られるべき投与ガイダンスの出典ではありません。

Epidemiology

機能的に重要な代謝酵素の変異は一般的であり、その頻度は祖先集団間で大きく異なるため、特定の酵素に対する低代謝者、正常代謝者、または高代謝者の割合は集団によって異なります。この変動は、薬物曝露および用量関連効果のリスクにおける集団差に寄与します。

History

薬物代謝が遺伝性であるという認識は、20世紀半ばのイソニアジドの遅いアセチル化に関する家族研究や、遺伝性チオプリンメチルトランスフェラーゼ欠損症の研究から生まれました。その後のチトクロームP450遺伝子とその変異対立遺伝子の分子特性評価により、これらの臨床観察は明確な遺伝的枠組みへと発展し、エヴァンスとレリング、そしてその後のレビューによって薬理ゲノミクスの中心に位置づけられました。

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• mcleod-2001

Frequently asked questions

薬物代謝遺伝子における多型と変異の違いは何ですか？

どちらもDNA配列の変異ですが、多型という用語は慣習的に集団内で一般的な変異（しばしば約1パーセント以上）を指すのに対し、変異はより稀な、または疾患を引き起こす変化に対して用いられることが多いです。ただし、根底にある分子事象は同じである可能性があります。

なぜ単一の薬物が複数の代謝多型の影響を受けることがあるのですか？

多くの薬物は、複数の酵素によって順次または並行して処理されるため、複数の代謝遺伝子における変異に加えて、トランスポーターの変異も、個人が曝露される活性薬物の量にそれぞれ寄与する可能性があります。