対立遺伝子命名法とハプロタイピング

ファーマコジーンは、単一のバリアントのみで記述されるのではなく、スターアレルシステムを用いて、一緒に遺伝するバリアントの組み合わせである命名されたハプロタイプによって記述されます。このシステムでは、参照アレルは*1であり、定義された各バリアントハプロタイプには独自の番号が与えられます。この共通の命名規則により、研究室、データベース、およびガイドラインは同じアレルを曖昧さなく参照できます。このトピックでは、ファーマコジーンのハプロタイプがどのように定義され、命名され、ジプロタイプに組み立てられるかについて説明します。

Definition

ファーマコジーンの対立遺伝子命名法とは、ハプロタイプ（同じ染色体上で一緒に遺伝する配列バリアントのセット）の標準化された命名であり、通常は遺伝子名の後にアスタリスクと数字（スターアレル）が続きます。ハプロタイピングとは、個人がどのハプロタイプを保有しているかを決定するプロセスです。

Scope

このトピックは、スターアレル（アスタリスク）命名法、共遺伝するバリアントのセットとしてのハプロタイプの概念、ジェノタイプデータからのハプロタイピングとジプロタイプ決定のプロセス、およびアレル定義の一貫性を保つ上でのキュレーションされた命名法リソースの役割を扱います。これは命名規則に関する参照資料であり、薬剤特有のガイダンスを提供するものではありません。

Core questions

• ハプロタイプとは何か、そして単一のバリアントとどう異なるのか？
• スターアレルシステムはどのようにファーマコジーンのハプロタイプを命名するのか？
• ジェノタイピングデータから個人のジプロタイプはどのように決定されるのか？
• 研究室やデータベース間で共有され、キュレーションされた命名法が必要なのはなぜか？

Key concepts

• ハプロタイプ（共遺伝するバリアントのセット）
• スター（アスタリスク）アレル命名法
• 参照アレル（*1）と定義されたバリアントアレル
• ジプロタイプ（ハプロタイプのペア）
• ハプロタイプフェージングとジプロタイプ決定
• キュレーションされたアレル定義リソース

Mechanisms

ファーマコジーンのハプロタイプは、染色体上で一緒に移動する1つ以上の配列バリアントによって定義されます。各々区別され認識されたハプロタイプにはスターアレルラベルが与えられ、*1は慣習的に参照（正常機能）アレルを示します。個人のジプロタイプを決定することは、その個人が保有する2つのハプロタイプを特定することを意味し、どのバリアントが同じ染色体上にあるかを解決する（フェージング）必要があります。これは、バリアントがアレルを一意に定義する場合は簡単ですが、複数のバリアントを一緒に考慮する必要がある場合はより複雑になります。キュレーションされたデータベースは定義を維持しており、これにより同じスターアレルは使用されるすべての場所で同じバリアントのセットを意味し、各アレルは割り当てられた機能にリンクできます。

Clinical relevance

一貫したアレル命名法は、代謝表現型予測および遺伝子-薬剤ガイドラインを再現性高く適用するための基盤となります。これは、表現型決定が、存在するハプロタイプを正確に特定することに依存するためです。このトピックは参照コンテンツとして命名法とハプロタイピングシステムを説明するものであり、処方指示を与えるものではありません。処方指示は、資格のある臨床医によって適用される検証済みの臨床ガイドラインに属します。

Epidemiology

観察されるハプロタイプのセットとその頻度は祖先集団によって異なり、一部のスターアレルはある集団では一般的である一方で、別の集団では稀であることがあります。包括的な命名法リソースは、ハプロタイピングがグループ間で正確であるように、この多様性を捉えることを目指しています。

History

スターアレル命名法は、シトクロムP450酵素に由来し、長年にわたり専用のアレル命名ページを通じて維持されてきました。2018年には、ヒトCYPアレル命名法の管理がPharmacogene Variation (PharmVar) Consortiumに移管され、現在ではPharmGKBなどの知識リソースと連携して、ファーマコジーンハプロタイプ定義の中央集中型バージョン管理リポジトリとして機能しています。

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

CYP2C19*2のようなスターアレルは何を意味しますか？

それは命名されたハプロタイプであり、CYP2C19遺伝子における配列バリアントの定義された組み合わせで、カタログ化され、番号と機能が割り当てられており、研究室やガイドラインがそれを一貫して参照できるようにしています。

ハプロタイピングが個々のバリアントを読む以上のことを必要とするのはなぜですか？

アレルは、同じ染色体上でどのバリアントが一緒に遺伝するかによって定義されるため、ハプロタイプを決定するには、単に各バリアントを個別にリストするのではなく、存在する組み合わせを解明する（フェージング）必要がある場合があります。