薬物標的における遺伝的変異

薬物は、受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーターといった分子標的に結合することで作用し、これらの標的をコードする遺伝子に受け継がれた変異は、特定の濃度における薬物の作用強度を変化させることがあります。薬物代謝酵素の変異が主に標的に到達する薬物量に影響するのに対し、標的遺伝子の変異は薬力学的反応そのものに影響を与えます。このトピックでは、薬物の作用部位における変異が有効性の違いにどのように寄与するかを扱います。

Definition

薬物標的における遺伝的変異とは、薬物の分子標的またはその直下流のシグナル伝達成分をコードする遺伝子における遺伝性のDNA変異であり、特定の薬物濃度における薬物の生物学的効果の大きさや性質（薬力学的効果）を変化させるものです。

Scope

このトピックは、薬物が作用するタンパク質およびその直下流の経路における遺伝的変異、薬力学的変異と薬物動態学的変異の区別、ならびに薬物感受性を変化させる標的遺伝子の代表的な変異について扱います。これは、標的関連の変動性のメカニズムに関する参考資料であり、薬物特異的な投与量推奨を提供するものではありません。

Core questions

• 薬物の標的における遺伝性の変異は、その薬物に対する反応をどのように変化させますか？
• 標的（薬力学的）変異は、代謝酵素（薬物動態学的）変異とどのように異なりますか？
• 受容体、酵素、チャネルといった、どのような種類の標的が機能的に重要な変異の影響を受けやすいですか？
• 薬物曝露が同じである2人が、なぜ異なる反応を示すことがあるのですか？

Key concepts

• 薬力学的変異と薬物動態学的変異
• 受容体、酵素、イオンチャネル、トランスポーター標的
• 標的感受性と薬物有効性
• 下流シグナル伝達経路の変異
• 体細胞性標的変異と生殖細胞系列標的変異
• 濃度-効果関係

Mechanisms

標的遺伝子の変異は、発現する標的タンパク質の量、薬物に対する親和性、または標的結合が下流効果を生み出す効率を変化させる可能性があります。典型的な例として、ビタミンKエポキシド還元酵素遺伝子の変異があり、これは薬物の標的酵素の発現を変化させることでワルファリンに対する感受性を変えます。この場合、薬物濃度が同じであっても反応が異なるため、薬力学的効果と見なされます。変異は生殖細胞系列（遺伝性で全ての細胞に存在する）であることもあれば、腫瘍学においては体細胞性（腫瘍組織で獲得される）であることもあり、標的自体または標的が作用するシグナル伝達ネットワークに存在することもあります。

Clinical relevance

標的遺伝子の変異は、一部の患者が期待される薬物レベルに達しているにもかかわらず、薬物に対して反応が乏しい、または異常な反応を示す理由を説明するのに役立ち、代謝バイオマーカーと並んで薬力学的バイオマーカーを研究する根拠の一部となっています。このトピックは参考資料として標的関連の変動性のメカニズムを記述するものであり、資格のある臨床医が適用する検証済みの臨床ガイドラインに属する処方ガイダンスを構成するものではありません。

Epidemiology

ワルファリン感受性に影響を与えるものなど、機能的に関連する標的遺伝子変異は、祖先集団間で異なる頻度で出現し、代謝酵素変異で見られるものと同様に、集団レベルでの薬物反応の違いに寄与しています。

History

ヒトゲノムプロジェクト後、遺伝子型解析が成熟するにつれて、薬物代謝酵素から薬物作用の標的へと注目が広がりました。2005年にRiederらが、ワルファリン標的遺伝子VKORC1の変異が用量変動の大部分を説明することを実証したことは、薬力学的、標的ベースの遺伝的変異が薬物反応に対する明確かつ臨床的に意味のある寄与因子であることを確立する上で画期的な出来事でした。

Key figures

• Mark Rieder
• Allan Rettie
• Liewei Wang
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• rieder-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

薬物標的の変異は、薬物代謝の変異とどう違うのですか？

薬物代謝の変異は、存在する活性薬物の量（薬物動態学的効果）を変化させるのに対し、薬物標的の変異は、体が特定の量の薬物にどのように反応するか（薬力学的効果）を変化させます。どちらも全体的な反応を変える可能性があります。

薬物標的における遺伝的変異は常に遺伝性ですか？

常にそうとは限りません。がん薬理学においては、関連する標的変異は体細胞性であることが多く、これは遺伝するのではなく腫瘍細胞で生じることを意味します。一方、ここで議論されている生殖細胞系列の標的変異は、出生時から個人の全ての細胞に存在します。