سندرم‌های سرطان ارثی

سندرم‌های سرطان ارثی شرایطی هستند که در آن‌ها یک تغییر ژرم‌لاین (Germline) — معمولاً در یک ژن سرکوب‌کننده تومور یا ژن ترمیم‌کننده DNA — خطر ابتلای فرد به یک یا چند سرطان را در طول زندگی به طور قابل توجهی افزایش می‌دهد، اغلب در سنین پایین‌تر و با الگوهای مشخص در یک خانواده. اگرچه این سندرم‌ها بخش کوچکی از کل سرطان‌ها را تشکیل می‌دهند، اما در درک نحوه عملکرد ژن‌های سرطان نقش محوری داشته‌اند و گروه‌هایی را تعریف می‌کنند که ارزیابی خطر و نظارت هدفمند برای آن‌ها در نظر گرفته می‌شود.

Definition

سندرم سرطان ارثی اختلالی است که توسط یک واریانت بیماری‌زای ژرم‌لاین (ارثی) ایجاد می‌شود که استعداد ابتلا به سرطان‌های خاص را به طور قابل توجهی افزایش می‌دهد، اغلب به صورت اتوزومال غالب، معمولاً با شروع زودهنگام‌تر و تجمع سرطان‌ها در خانواده‌ها.

Scope

این موضوع شامل مبانی ژنتیکی استعداد ارثی سرطان، مدل دو ضربه‌ای که سندرم‌های سرکوب‌کننده تومور را توضیح می‌دهد، سندرم‌های اصلی شناخته‌شده و سرطان‌های مرتبط با آن‌ها، و ویژگی‌هایی که سوءظن به علت ارثی را افزایش می‌دهند، می‌شود. این یک دانش مرجع در مورد سندرم‌ها و زیست‌شناسی آن‌ها است، نه یک پروتکل برای آزمایش ژنتیک یا مداخله کاهش خطر در یک فرد.

Core questions

• چگونه واریانت‌های ژرم‌لاین ارثی خطر سرطان را افزایش می‌دهند، و چرا اکثر این سندرم‌ها به دلیل ژن‌های سرکوب‌کننده تومور یا ترمیم‌کننده DNA هستند؟
• چه ویژگی‌های بالینی و سابقه خانوادگی نشان‌دهنده علت ارثی سرطان به جای علت پراکنده (اسپورادیک) هستند؟
• سندرم‌های اصلی سرطان ارثی کدامند و با چه سرطان‌هایی مرتبط هستند؟
• شناسایی یک سندرم چگونه ارزیابی خطر را برای فرد و خویشاوندانش تغییر می‌دهد؟

Key concepts

• جهش ژرم‌لاین در مقابل جهش سوماتیک
• ژن‌های سرکوب‌کننده تومور
• فرضیه دو ضربه‌ای
• وراثت اتوزومال غالب با نفوذپذیری متغیر
• سرطان ارثی پستان و تخمدان (BRCA1/BRCA2)
• سندرم لینچ و نقص ترمیم عدم تطابق
• پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی
• پرچم‌های قرمز سابقه خانوادگی سرطان

Key theories

فرضیه دو ضربه‌ای نادسن

در سندرم‌های سرکوب‌کننده تومور، فرد یک آلل معیوب را در هر سلول به ارث می‌برد، بنابراین یک 'ضربه' سوماتیک اضافی برای غیرفعال کردن ژن و شروع سرطان کافی است، که بیماری زودهنگام‌تر و اغلب دوطرفه یا چندکانونی را که در موارد ارثی دیده می‌شود، توضیح می‌دهد.

Mechanisms

اکثر سندرم‌های سرطان ارثی از یک واریانت بیماری‌زای ژرم‌لاین در یک ژن سرکوب‌کننده تومور یا ژن ترمیم‌کننده DNA ناشی می‌شوند. تحلیل نادسن (Knudson) در مورد رتینوبلاستوما مدل دو ضربه‌ای را ایجاد کرد: یک ضربه اول ارثی که در تمام سلول‌ها وجود دارد به این معنی است که تنها یک رویداد سوماتیک دیگر برای از دست دادن عملکرد ژن لازم است، که شروع زودهنگام‌تر و تومورهای چندکانونی یا دوطرفه را که مشخصه بیماری ارثی هستند، توضیح می‌دهد. در سرطان ارثی پستان و تخمدان، واریانت‌های ژرم‌لاین BRCA1 یا BRCA2 ترمیم DNA از طریق نوترکیبی همولوگ را مختل می‌کنند و خطر سرطان پستان و تخمدان را به طور قابل توجهی افزایش می‌دهند؛ در سندرم لینچ، نقص در ترمیم عدم تطابق DNA باعث ناپایداری ریزماهواره‌ای می‌شود و به ویژه فرد را مستعد سرطان روده بزرگ و آندومتر می‌کند. موضوع مشترک این است که نقص ارثی در حفظ ژنوم، آستانه برای تغییر بدخیم را کاهش می‌دهد.

Clinical relevance

شناسایی ویژگی‌هایی که نشان‌دهنده یک سندرم ارثی هستند — سن پایین در زمان تشخیص، سرطان‌های اولیه متعدد، ترکیب‌های مشخص سرطان، و سابقه خانوادگی قوی — چارچوبی را برای زمان مناسب ارزیابی ژنتیکی فراهم می‌کند و توضیح می‌دهد که چرا خویشاوندان ممکن است در خطر مشترک باشند. این مدخل سندرم‌ها و زیست‌شناسی آن‌ها را به عنوان دانش مرجع توصیف می‌کند و توصیه‌های فردی در مورد آزمایش ژنتیک، برنامه‌های نظارتی، یا روش‌های کاهش خطر را ارائه نمی‌دهد، که این موارد توسط دستورالعمل‌های فعلی و ارزیابی متخصص تعیین می‌شوند.

Epidemiology

سندرم‌های ارثی در مجموع بخش کوچکی از سرطان‌ها را تشکیل می‌دهند — در حدود درصد کمی برای اکثر سرطان‌های شایع — اما آن‌ها خطرات نسبی بالایی را در خانواده‌های مبتلا ایجاد می‌کنند. واریانت‌های ارثی BRCA1 و BRCA2 خطر سرطان پستان و تخمدان را در طول زندگی به طور قابل توجهی افزایش می‌دهند، و سندرم لینچ یکی از شایع‌ترین استعدادهای ارثی برای سرطان روده بزرگ و آندومتر است، با خطراتی که به ژن و واریانت خاص بستگی دارد.

History

ژنتیک سرطان ارثی با مطالعه آماری نادسن در سال 1971 در مورد رتینوبلاستوما آغاز شد، که مدل دو ضربه‌ای را استنباط کرد که بعدها در سطح مولکولی تأیید شد. مطالعات مبتنی بر خانواده، به ویژه ارتباط مری-کلر کینگ (Mary-Claire King) بین سرطان پستان با شروع زودهنگام و یک جایگاه بر روی کروموزوم 17، منجر به کلون‌سازی BRCA1 در سال 1994 شد، در حالی که مطالعه طولانی‌مدت هنری لینچ (Henry Lynch) بر روی خانواده‌های مستعد سرطان، سندرمی را تعریف کرد که نام او را یدک می‌کشد و با نقص ترمیم عدم تطابق مرتبط بود. این موارد در کنار هم چارچوب مدرن استعداد سرطان ارثی را بنا نهادند.

Key figures

• Alfred Knudson
• Mary-Claire King
• Henry Lynch
• Albert de la Chapelle

Seminal works

• knudson-1971
• miki-1994
• lynch-2003

Frequently asked questions

آیا به ارث بردن یک واریانت مستعدکننده سرطان به این معنی است که فرد قطعاً به سرطان مبتلا خواهد شد؟

خیر. این واریانت‌ها خطر را افزایش می‌دهند، اغلب به طور قابل توجهی، اما نفوذپذیری ناقص و متغیر است؛ ژن، واریانت و سایر عوامل خاص بر اینکه آیا و چه زمانی سرطان ایجاد می‌شود، تأثیر می‌گذارند، بنابراین یک واریانت ارثی نشان‌دهنده استعداد بالا است نه قطعیت.

چه ویژگی‌هایی نشان‌دهنده ارثی بودن سرطان هستند؟

تشخیص در سنین غیرمعمول پایین، سرطان‌های اولیه متعدد در یک فرد، ترکیب‌های مشخص سرطان، و چندین خویشاوند نزدیک مبتلا در نسل‌های مختلف، سرنخ‌های شناخته‌شده‌ای هستند که بررسی سندرم ارثی را مطرح می‌کنند.