سندرم لینچ (HNPCC)
سندرم لینچ، که از لحاظ تاریخی سرطان روده بزرگ غیرپولیپوز ارثی (HNPCC) نامیده میشد، شایعترین سندرم ارثی سرطان روده بزرگ است. این سندرم ناشی از تغییر ژرملاین در ژن ترمیم عدم تطابق DNA است که باعث میشود تومورها قادر به تصحیح برخی خطاهای همانندسازی نباشند و خطر بالای مادامالعمر سرطان روده بزرگ و چندین سرطان دیگر را به همراه دارد، معمولاً بدون پولیپوز فراوان که در FAP دیده میشود.
Definition
سندرم لینچ یک استعداد ژنتیکی اتوزومال غالب برای سرطان است که ناشی از واریانتهای بیماریزای ژرملاین در ژنهای ترمیم عدم تطابق DNA (مانند MLH1، MSH2، MSH6، و PMS2) یا در EPCAM است و با تومورهای ناپایدار ریزماهوارهای و افزایش خطر مادامالعمر سرطان روده بزرگ و سایر سرطانها بدون پولیپوز منتشر مشخص میشود.
Scope
این موضوع به مبنای مولکولی سندرم لینچ در ترمیم عدم تطابق DNA، فنوتیپ تومور ناشی از ناپایداری ریزماهوارهای، طیف سرطانهای مرتبط، و نحوه شناسایی سندرم میپردازد. این یک مرور کلی مرجع است و برنامههای نظارتی فردی یا دستورالعملهای درمانی را ارائه نمیدهد.
Key concepts
- ژنهای ترمیم عدم تطابق DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) و EPCAM
- ناپایداری ریزماهوارهای (MSI)
- ایمونوهیستوشیمی برای پروتئینهای ترمیم عدم تطابق
- طیف سرطانهای مرتبط (روده بزرگ، آندومتر، سایر موارد)
- معیارهای آمستردام و دستورالعملهای بازنگری شده بتسدا
- آزمایش جهانی تومور و آزمایش ژنتیکی آبشاری
Key theories
- نقص ترمیم عدم تطابق و ناپایداری ریزماهوارهای
- از دست دادن عملکرد ترمیم عدم تطابق DNA باعث میشود خطاهای همانندسازی در توالیهای تکراری تصحیح نشوند، که منجر به ناپایداری ریزماهوارهای و فنوتیپ فوقجهشپذیر میشود که تومورزایی تسریعشده روده بزرگ و خارج از روده بزرگ را هدایت میکند.
Mechanisms
یک واریانت بیماریزای ژرملاین یک آلل از ژن ترمیم عدم تطابق را غیرفعال میکند؛ از دست دادن سوماتیک آلل دوم در یک سلول تومور، عملکرد ترمیم را از بین میبرد، بنابراین خطاهایی که در طول همانندسازی DNA در توالیهای تکراری کوتاه ایجاد میشوند، تصحیح نمیشوند. این امر منجر به ناپایداری ریزماهوارهای و بار جهشی بالا میشود که پیشرفت سرطان روده بزرگ و سایر تومورهای اپیتلیال را تسریع میکند. فنوتیپ نقص ترمیم عدم تطابق را میتوان در تومورها با آزمایش مولکولی برای ناپایداری ریزماهوارهای یا با ایمونوهیستوشیمی که از دست دادن پروتئین مربوطه را نشان میدهد، تشخیص داد که به شناسایی سندرم کمک میکند.
Clinical relevance
سندرم لینچ در برنامههای سرطان ارثی شناسایی میشود زیرا افراد مبتلا و بستگان آنها خطر بالای مادامالعمر سرطان روده بزرگ، آندومتر و سایر سرطانها را دارند، و همچنین به دلیل اینکه فنوتیپ نقص ترمیم عدم تطابق پیامدهایی برای ارزیابی تومور دارد. این مدخل سندرم را به عنوان یک ماده مرجع توصیف میکند و منبعی برای توصیههای نظارتی یا درمانی فردی نیست.
Epidemiology
سندرم لینچ شایعترین سندرم ارثی سرطان روده بزرگ است و بخش کوچکی اما مهمی از کل سرطانهای روده بزرگ، و همچنین سهم قابل توجهی از سرطانهای آندومتر را تشکیل میدهد. بسیاری از ناقلین ناشناخته باقی میمانند، که رویکردهایی مانند آزمایش جهانی تومور سرطانهای روده بزرگ و آندومتر را برای یافتن پروباندها و انجام آزمایش آبشاری بستگان تحریک کرده است.
Evidence & guidelines
شناسایی MSH2 و MLH1 به عنوان ژنهای ترمیم عدم تطابق که زیربنای سندرم هستند، مبنای مولکولی آن را تثبیت کرد، و نهادهای حرفهای مانند کالج آمریکایی گوارش و انجمنهای همکار بریتانیا دستورالعملهایی را در مورد آزمایش و مدیریت سندرمهای سرطان دستگاه گوارش ارثی از جمله سندرم لینچ منتشر میکنند. اینها شواهد و اجماع را توصیف میکنند تا اینکه مراقبت از هر فردی را هدایت کنند.
History
توصیفات بالینی هنری لینچ از خوشهبندی سرطان خانوادگی بدون پولیپوز، سندرمی را که نام او را یدک میکشد، تعریف کرد. در اوایل دهه 1990، کشف اینکه واریانتهای ژرملاین در ژنهای ترمیم عدم تطابق DNA، با شروع از MSH2 و MLH1، باعث این بیماری میشوند، فنوتیپ ناپایداری ریزماهوارهای تومورها را توضیح داد و تشخیص را از معیارهای صرفاً بالینی به سمت آزمایشهای مولکولی و ژنتیکی تغییر داد.
Debates
- چگونه باید ناقلین سندرم لینچ شناسایی شوند؟
- معیارهای بالینی مانند دستورالعملهای آمستردام و بتسدا برخی از ناقلین را از دست میدهند، که باعث تغییر به سمت آزمایش جهانی تومور سرطانهای روده بزرگ و آندومتر برای نقص ترمیم عدم تطابق شده است، رویکردی که دامنه و اجرای آن همچنان مورد بحث است.
Key figures
- Henry Lynch
- Richard Fishel
- Richard Kolodner
- Bert Vogelstein
Related topics
Seminal works
- fishel-1993
- bronner-1994
Frequently asked questions
- چرا سندرم لینچ را غیرپولیپوز مینامند؟
- برخلاف پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی، سندرم لینچ معمولاً صدها پولیپ تولید نمیکند؛ سرطانها از تعداد کمی آدنوم ایجاد میشوند، بنابراین نام قدیمی بر عدم وجود پولیپوز منتشر تأکید داشت.
- ناپایداری ریزماهوارهای چیست و چرا در سندرم لینچ اهمیت دارد؟
- ناپایداری ریزماهوارهای تجمع خطاهای تصحیح نشده در توالیهای DNA تکراری است که ناشی از نقص ترمیم عدم تطابق است؛ تشخیص آن در یک تومور یک سرنخ کلیدی است که به شناسایی سندرم لینچ کمک میکند.