ناپایداری ژنتیکی و ژن‌های ترمیم DNA

ناپایداری ژنتیکی به معنای افزایش تمایل ژنوم به انباشت جهش‌ها و تغییرات ساختاری است و یک ویژگی تکرارشونده در سرطان و چندین اختلال ارثی محسوب می‌شود. ژن‌های ترمیم DNA، سیستم‌هایی را کد می‌کنند که آسیب DNA را شناسایی و اصلاح می‌کنند؛ هنگامی که این سیستم‌های نگهبان از کار می‌افتند، ناپایداری حاصله، اکتساب تغییرات انکوژن و سرکوب‌کننده تومور را که عامل بیماری هستند، تسریع می‌کند.

Definition

ناپایداری ژنتیکی، نرخ بالای تغییرات ژنومی است که عمدتاً ناشی از نقص در ترمیم DNA یا پاسخ به آسیب DNA است؛ ژن‌های ترمیم DNA (ژن‌های نگهبان) ژن‌هایی هستند که محصولاتشان با اصلاح آسیب، یکپارچگی ژنوم را حفظ می‌کنند.

Scope

این موضوع مسیرهای اصلی ترمیم DNA — شامل ترمیم عدم تطابق، ترمیم برش نوکلئوتیدی و بازی، و ترمیم شکستگی دو رشته‌ای — مفهوم ژن‌های نگهبان که از دست دادن آن‌ها فنوتیپ جهش‌زا ایجاد می‌کند، و ارتباط بین ناپایداری ژنوم و سرطان و سندرم‌های ارثی نقص ترمیم را پوشش می‌دهد. این مطلب به عنوان یک مرجع آسیب‌شناسی مولکولی ارائه شده است، نه به عنوان راهنمای آزمایش بالینی.

Core questions

• مسیرهای اصلی که انواع مختلف آسیب DNA را ترمیم می‌کنند، کدامند؟
• چگونه از دست دادن یک ژن ترمیم DNA (نگهبان) فنوتیپ جهش‌زا ایجاد می‌کند؟
• چگونه ناپایداری ژنومی توسعه سرطان را تسریع می‌کند؟
• سندرم‌های ارثی نقص ترمیم چگونه این مکانیسم‌ها را نشان می‌دهند؟

Key concepts

• ترمیم عدم تطابق و ناپایداری ریزماهواره‌ای
• ترمیم برش نوکلئوتیدی و بازی
• ترمیم شکستگی دو رشته‌ای (نوترکیبی همولوگ، اتصال انتهای غیرهمولوگ)
• ژن‌های نگهبان در مقابل ژن‌های دروازه‌بان
• فنوتیپ جهش‌زا
• سیگنال‌دهی پاسخ به آسیب DNA

Key theories

ژن‌های نگهبان و فنوتیپ جهش‌زا

ژن‌های حفظ ژنوم (نگهبان) خودشان تکثیر را تحریک نمی‌کنند، بلکه به طور غیرمستقیم از آن جلوگیری می‌کنند؛ غیرفعال شدن آن‌ها نرخ جهش را افزایش می‌دهد به طوری که تغییرات انکوژن و سرکوب‌کننده تومور سریع‌تر انباشت می‌شوند و یک فنوتیپ جهش‌زا ایجاد می‌کنند که تکامل تومور را تغذیه می‌کند.

پاسخ به آسیب DNA به عنوان یک سد ضد سرطان

پاسخ به آسیب DNA، حس کردن آسیب، توقف چرخه سلولی، ترمیم، و در صورت آسیب بیش از حد، آپوپتوز یا پیری سلولی را هماهنگ می‌کند؛ این شبکه به عنوان سدی در برابر تومورزایی تفسیر می‌شود که اجزای آن اغلب در سرطان غیرفعال می‌شوند و کاهش آن به پیری کمک می‌کند.

Mechanisms

سلول‌ها به طور مداوم از طریق شیمی درون‌زا و عوامل محیطی دچار آسیب DNA می‌شوند، و مجموعه‌ای از مسیرهای حفاظت‌شده، انواع ضایعات متمایز را ترمیم می‌کنند: ترمیم برش بازی و نوکلئوتیدی، آسیب‌های شیمیایی تغییریافته یا حجیم را اصلاح می‌کند، ترمیم عدم تطابق، خطاهای همانندسازی را اصلاح می‌کند، و نوترکیبی همولوگ و اتصال انتهای غیرهمولوگ، شکستگی‌های دو رشته‌ای را ترمیم می‌کنند. پاسخ به آسیب DNA، ضایعات را شناسایی کرده و چرخه سلولی را متوقف می‌کند تا امکان ترمیم فراهم شود یا در صورت عدم موفقیت، مرگ یا پیری سلولی را تحریک می‌کند. هنگامی که ژن‌های کدکننده این سیستم‌ها از بین می‌روند — مانند نقص در ترمیم عدم تطابق که منجر به ناپایداری ریزماهواره‌ای می‌شود — ژنوم با نرخ بالاتری تغییرات را انباشت می‌کند، یک وضعیت جهش‌زا که تغییرات ژنتیکی زمینه‌ساز سرطان را تسریع می‌کند و همچنین در اختلالات ارثی نقص ترمیم نیز مشاهده می‌شود.

Clinical relevance

وضعیت ترمیم DNA زیربنای فنوتیپ‌های مولکولی مورد استفاده در طبقه‌بندی تومور، مانند ناپایداری ریزماهواره‌ای است و زیست‌شناسی سندرم‌های ناپایداری ارثی را که در آسیب‌شناسی و ژنتیک با آن‌ها مواجه می‌شویم، توضیح می‌دهد. این مدخل مکانیسم‌ها را برای مرجع آموزشی توصیف می‌کند و راهنمایی تشخیصی یا درمانی برای هیچ فردی ارائه نمی‌دهد.

History

کارهای انجام شده از دهه ۱۹۷۰ به بعد، شیمی آسیب DNA و آنزیم‌هایی که آن را ترمیم می‌کنند، تعریف کردند، با مطالعات لینداهل در مورد ناپایداری و تخریب DNA در میان مشارکت‌های بنیادی. چارچوب‌بندی بعدی ژن‌های حفظ ژنوم به عنوان نگهبانان پیشگیری‌کننده از سرطان و تشریح پاسخ به آسیب DNA، زیست‌شناسی ترمیم را در درک مولکولی سرطان و پیری ادغام کرد.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Jan Hoeijmakers
• Stephen Jackson
• Jiri Bartek

Seminal works

• hoeijmakers-2001
• jackson-bartek-2009
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

ناپایداری ژنومی چیست؟

این یک نرخ افزایش یافته است که ژنوم در آن جهش‌ها و تغییرات ساختاری را کسب می‌کند، معمولاً به این دلیل که سیستم‌هایی که آسیب DNA را ترمیم می‌کنند یا یکپارچگی کروموزوم را حفظ می‌کنند، مختل شده‌اند.

چرا ژن‌های ترمیم DNA را ژن‌های نگهبان می‌نامند؟

زیرا آن‌ها مستقیماً رشد را ترویج نمی‌کنند بلکه ژنوم را از آسیب محافظت می‌کنند؛ از دست دادن آن‌ها به خودی خود باعث سرطان نمی‌شود اما جهش‌ها را در ژن‌های دیگر که این کار را می‌کنند، تسریع می‌کند.