سندرم‌های سرطان ارثی: مبنای مولکولی

سندرم‌های سرطان ارثی، بیماری‌های موروثی هستند که در آن‌ها یک جهش ژرم‌لاین (germline mutation)، که از بدو تولد در هر سلول وجود دارد، به طور قابل توجهی خطر ابتلا به یک یا چند سرطان را افزایش می‌دهد. مبنای مولکولی آن‌ها معمولاً در غیرفعال شدن ارثی یک ژن سرکوب‌کننده تومور یا ژن ترمیم‌کننده DNA نهفته است، که اولین ضربه از دو ضربه لازم برای توسعه تومور را فراهم می‌کند و سرطان‌های با شروع زودهنگام و اغلب متعدد را که در خانواده‌های مبتلا مشاهده می‌شود، توضیح می‌دهد.

Definition

سندرم سرطان ارثی یک اختلال ارثی است که معمولاً ناشی از جهش ژرم‌لاین در یک ژن سرکوب‌کننده تومور یا ژن ترمیم‌کننده DNA است و به طور قابل توجهی خطر مادام‌العمر فرد را برای سرطان‌های خاص افزایش می‌دهد.

Scope

این موضوع به منطق مولکولی استعداد ژنتیکی به سرطان می‌پردازد: تغییرات ژرم‌لاین در ژن‌های سرکوب‌کننده تومور و ژن‌های مراقب (caretaker genes)، مدل دو ضربه (two-hit model) که در موارد خانوادگی به کار می‌رود، و سندرم‌های نمونه‌ای مانند سندرم لی-فرامنی (TP53)، سرطان ارثی پستان و تخمدان (BRCA1/BRCA2)، و سندرم لینچ (ژن‌های ترمیم عدم تطابق). این مطلب به عنوان یک مرجع آسیب‌شناسی مولکولی ارائه شده است و نه به عنوان راهنمایی برای خطر شخصی، آزمایش یا مدیریت.

Core questions

• چگونه یک جهش ژرم‌لاین ارثی، فرد را مستعد سرطان می‌کند؟
• فرضیه دو ضربه چگونه سرطان‌های زودرس و دوطرفه را در موارد خانوادگی توضیح می‌دهد؟
• کدام دسته‌های ژنی معمولاً زیربنای سندرم‌های سرطان ارثی هستند؟
• سرطان‌های ناشی از ژرم‌لاین چگونه با همتایان پراکنده خود مرتبط هستند؟

Key concepts

• جهش ژرم‌لاین در مقابل جهش سوماتیک
• ضربه اول ارثی و از دست دادن هتروزیگوسیتی
• استعداد ژن سرکوب‌کننده تومور و ژن مراقب
• سندرم لی-فرامنی (TP53)
• سرطان ارثی پستان و تخمدان (BRCA1/BRCA2)
• سندرم لینچ و نقص ترمیم عدم تطابق

Key theories

ضربه اول ارثی (مدل دو ضربه ژرم‌لاین)

در سندرم‌های سرطان ارثی، فرد مبتلا یک آلل از قبل غیرفعال شده از یک ژن سرکوب‌کننده تومور را به ارث می‌برد، بنابراین تنها یک ضربه سوماتیک اضافی برای از دست دادن عملکرد در یک سلول مورد نیاز است؛ این امر شروع زودهنگام و تعدد مکرر تومورها را در مقایسه با موارد پراکنده، که ابتدا از رتینوبلاستوما استنباط شد، توضیح می‌دهد.

حفظ معیوب ژنوم به عنوان استعداد

چندین سندرم از نقص‌های ارثی در ترمیم DNA یا نوترکیبی همولوگ ناشی می‌شوند — مانند نقص ترمیم عدم تطابق در سندرم لینچ و نقص‌های ترمیم مرتبط با BRCA — به طوری که ناپایداری ژنوم، به جای یک سیگنال رشد مستقیم، خطر افزایش یافته سرطان را هدایت می‌کند.

Mechanisms

اکثر سندرم‌های سرطان ارثی از الگوی توارث اتوزومال غالب در سطح خطر پیروی می‌کنند، زیرا افراد مبتلا یک آلل معیوب از یک ژن سرکوب‌کننده تومور یا ژن ترمیم‌کننده را در هر سلول حمل می‌کنند؛ در سطح سلولی، این صفت به صورت مغلوب عمل می‌کند و نیاز به از دست دادن آلل طبیعی باقی‌مانده دارد. به ارث بردن آن ضربه اول، آستانه تشکیل تومور را تغییر می‌دهد و شروع زودهنگام و تومورهای اولیه متعدد را توجیه می‌کند. ژن‌های درگیر معمولاً یا رمزگذار دروازه‌بان‌هایی (gatekeepers) هستند که تکثیر را مهار می‌کنند، مانند TP53 در سندرم لی-فرامنی، یا مراقبانی (caretakers) که یکپارچگی ژنوم را حفظ می‌کنند، مانند ژن‌های ترمیم عدم تطابق در سندرم لینچ و BRCA1/BRCA2 در ترمیم نوترکیبی همولوگ؛ از دست دادن ژرم‌لاین آن‌ها، استعداد ارثی را به همان مکانیسم‌های انکوژن/سرکوب‌کننده تومور و ناپایداری که در سرطان‌های پراکنده (sporadic cancer) دیده می‌شود، مرتبط می‌کند.

Clinical relevance

سندرم‌های سرطان ارثی در آسیب‌شناسی مولکولی و ژنتیکی از اهمیت مرکزی برخوردارند، زیرا ژنتیک ژرم‌لاین را به بیولوژی تومور و ویژگی‌های مولکولی مورد استفاده در طبقه‌بندی تومور مرتبط می‌کنند. این مدخل تنها برای مرجع آموزشی مکانیسم‌های مولکولی زمینه‌ای را توصیف می‌کند؛ مبنایی برای ارزیابی خطر فردی، تصمیم‌گیری‌های آزمایش ژنتیکی یا مدیریت نیست.

History

تحلیل رتینوبلاستوما توسط نادسن در سال ۱۹۷۱ مدل مفهومی برای استعداد ژنتیکی به سرطان را ارائه داد، و کلونینگ مولکولی در دهه ۱۹۹۰ ژن‌های پشت سندرم‌های اصلی، از جمله TP53 ژرم‌لاین در سندرم لی-فرامنی و BRCA1 در سرطان ارثی پستان و تخمدان، را شناسایی کرد، در کنار شناسایی نقص‌های ترمیم عدم تطابق در سندرم لینچ. این کشفیات سرطان ارثی و پراکنده را در یک چارچوب مولکولی مشترک متحد کرد.

Key figures

• Alfred Knudson
• Henry Lynch
• Mary-Claire King
• Frederick Li
• Joseph Fraumeni

Seminal works

• knudson-1971
• malkin-1990
• miki-1994
• lynch-delachapelle-2003

Frequently asked questions

چرا سرطان‌های ارثی اغلب در سنین پایین‌تر ظاهر می‌شوند؟

زیرا فرد مبتلا یک کپی از قبل غیرفعال شده از یک ژن مرتبط را در هر سلول به ارث می‌برد، تنها یک تغییر دیگر برای از دست دادن عملکرد سلول مورد نیاز است، بنابراین تومورها می‌توانند زودتر و در چندین مکان در مقایسه با سرطان پراکنده ایجاد شوند.

آیا سندرم‌های سرطان ارثی توسط انکوژن‌ها ایجاد می‌شوند؟

اکثر آن‌ها ناشی از غیرفعال شدن ارثی ژن‌های سرکوب‌کننده تومور یا ترمیم‌کننده DNA هستند تا فعال شدن انکوژن‌ها، به همین دلیل هر دو کپی ژن باید از بین بروند تا سرطان ایجاد شود.