ژنتیک تومور و محرکهای مولکولی
ژنتیک تومور مطالعه تغییرات ارثی در سلولهای سرطانی — جهشها، تکثیرها، حذفها، همجوشیها و تغییرات اپیژنتیکی — است که رفتار بدخیم را هدایت میکنند. یک تمایز اصلی، تعداد نسبتاً کمی از تغییرات محرک را که مزیت رشد انتخابی را ایجاد میکنند، از بسیاری از تغییرات مسافر که بدون ایجاد سرطان انباشته میشوند، جدا میکند.
Definition
ژنتیک تومور و محرکهای مولکولی به تغییرات سوماتیک و، کمتر اوقات، تغییرات ژرملاین در ژنهایی اشاره دارد که سرطان را آغاز و پایدار میکنند — عمدتاً فعالسازی انکوژنها و غیرفعالسازی ژنهای سرکوبکننده تومور — و به چارچوبی که تغییرات محرک علّی را از تغییرات مسافر اتفاقی متمایز میکند.
Scope
این مدخل شامل کلاسهای اصلی ژنهای سرطان — انکوژنها و ژنهای سرکوبکننده تومور — مفهوم تغییرات محرک در مقابل مسافر، مدل دو ضربه برای غیرفعالسازی سرکوبکننده تومور، و چشماندازهای ژنومی آشکار شده توسط توالییابی تومور در مقیاس بزرگ است. این موارد را به عنوان زیستشناسی مولکولی بررسی میکند، نه به عنوان راهنمایی برای آزمایش ژنتیکی بالینی یا انتخاب درمان.
Core questions
- چه نوع ژنهایی، در صورت تغییر، سرطان را هدایت میکنند؟
- تغییرات محرک چگونه با تغییرات مسافر تفاوت دارند؟
- چرا ژنهای سرکوبکننده تومور معمولاً نیاز به غیرفعالسازی هر دو آلل دارند؟
- چشماندازهای ژنوم تومور چه چیزی را در مورد تعداد و تکرار محرکها آشکار میکنند؟
Key concepts
- پروتو-انکوژن و انکوژن
- ژن سرکوبکننده تومور
- تغییرات محرک و مسافر
- افزایش عملکرد و از دست دادن عملکرد
- فرضیه دو ضربه
- سیگنالدهی گیرنده تیروزین کیناز
- چشمانداز ژنومی تومورها
- تغییرات ژرملاین در مقابل سوماتیک
Key theories
- انکوژنها و ژنهای سرکوبکننده تومور
- مدل دو کلاسی که در آن تغییرات غالب افزایش عملکرد در پروتو-انکوژنها مسیرهای ترویجکننده رشد را فعال میکنند، در حالی که تغییرات مغلوب از دست دادن عملکرد در ژنهای سرکوبکننده تومور کنترلهای مهارکننده رشد را حذف میکنند.
- فرضیه دو ضربه نادسن
- پیشنهادی که از آمار رتینوبلاستوما استخراج شده است، مبنی بر اینکه غیرفعالسازی یک ژن سرکوبکننده تومور معمولاً به دو رویداد نیاز دارد — یکی که هر آلل را تحت تأثیر قرار میدهد — که تفاوت بین اشکال ارثی و پراکنده همان سرطان را توضیح میدهد.
- تغییرات محرک در مقابل مسافر
- چارچوبی که توسط توالییابی ژنوم تومور پشتیبانی میشود، مبنی بر اینکه تنها اقلیتی از تغییرات سوماتیک مزیت رشد انتخابی را ایجاد میکنند (محرکها) در حالی که بیشتر آنها محصولات جانبی بیولوژیکی خنثی از ناپایداری ژنومی هستند (مسافرها).
Mechanisms
انکوژنها زمانی پدید میآیند که پروتو-انکوژنها — اغلب اجزای مسیرهای سیگنالدهی رشد مانند گیرندههای تیروزین کیناز — توسط جهش نقطهای، تکثیر یا بازآرایی فعال میشوند و سیگنالهای تکثیرکننده دائمی تولید میکنند. ژنهای سرکوبکننده تومور رشد را مهار میکنند، DNA را ترمیم میکنند یا مرگ سلولی را تحریک میکنند؛ غیرفعالسازی آنها، که اغلب نیاز به از دست دادن هر دو آلل دارد، همانطور که مدل دو ضربه توضیح میدهد، این ترمزها را از بین میبرد. توالییابی ژنوم تومور نشان میدهد که هر سرطان منفرد معمولاً تعداد کمی از ژنهای محرک با جهش مکرر را در میان پسزمینهای بزرگتر از تغییرات مسافر حمل میکند، و اینکه همان محرکها در بسیاری از بیماران و انواع تومورها تکرار میشوند.
Clinical relevance
دانش ژنهای سرطان زیربنای طبقهبندی تومور، تشخیص مولکولی و منطق درمانهای هدفمند برای محرکهای خاص است. این مدخل مرجع و آموزشی است: زیستشناسی ژنهای سرطان را توضیح میدهد و راهنمایی فردی در مورد آزمایش ژنتیکی، مشاوره خطر یا انتخاب درمان ارائه نمیدهد.
History
شناسایی انکوژنها در دهههای 1970 و 1980 و ژنهای سرکوبکننده تومور از طریق مطالعاتی مانند تحلیل رتینوبلاستوما توسط نادسن، سرطان را به عنوان یک بیماری ژنتیکی سلولهای سوماتیک تثبیت کرد. ظهور توالییابی تومور در مقیاس بزرگ در دهه 2000، محرکهای مکرر را در انواع سرطان ترسیم کرد و تمایز محرک در مقابل مسافر را دقیقتر کرد و به توصیفات جامع از چشماندازهای ژنوم سرطان منجر شد.
Debates
- چند تغییر محرک برای ایجاد سرطان لازم است؟
- برآوردها از توالییابی ژنوم نشان میدهد که تنها تعداد کمی از تغییرات محرک مورد نیاز است، اما تمایز محرکهای واقعی از مسافرها در هر تومور منفرد یک چالش تحلیلی باقی میماند.
Key figures
- Bert Vogelstein
- Kenneth Kinzler
- Alfred Knudson
- Joseph Schlessinger
Related topics
Seminal works
- knudson-1971
- wood-2007
- vogelstein-2013
Frequently asked questions
- تفاوت بین انکوژن و ژن سرکوبکننده تومور چیست؟
- یک انکوژن سرطان را از طریق تغییر افزایش عملکرد که سیگنالهای رشد را فعال میکند، هدایت میکند، در حالی که یک ژن سرکوبکننده تومور از طریق تغییر از دست دادن عملکرد که یک کنترل مهارکننده رشد را حذف میکند، به سرطان کمک میکند.
- جهش محرک چیست؟
- جهش محرک یک تغییر سوماتیک است که مزیت رشد انتخابی را به سلول سرطانی میدهد، برخلاف جهشهای مسافر که بدون ایجاد سرطان انباشته میشوند.