مبانی مولکولی سرطان

مبانی مولکولی سرطان مجموعه‌ای از تغییرات ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی است که رفتار نئوپلاستیک را هدایت می‌کند. سرطان از تغییرات در دو دسته اصلی ژن‌ها — انکوژن‌ها، که فعال‌سازی آن‌ها رشد را تحریک می‌کند، و ژن‌های سرکوب‌کننده تومور، که از دست دادن آن‌ها محدودیت‌های رشد را از بین می‌برد — همراه با تغییرات در ژن‌هایی که یکپارچگی ژنوم را حفظ می‌کنند، ناشی می‌شود. این تغییرات تعداد محدودی از مسیرهای سیگنالینگ را که تکثیر، بقا و تمایز سلولی را کنترل می‌کنند، از تنظیم خارج می‌کنند.

Definition

مبانی مولکولی سرطان شامل تغییرات ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی ارثی — عمدتاً فعال‌سازی انکوژن‌ها، غیرفعال‌سازی ژن‌های سرکوب‌کننده تومور، و اختلال در ژن‌های حفظ‌کننده ژنوم — است که مسیرهای سیگنالینگ کنترل‌کننده رشد، بقا و تمایز سلولی را از تنظیم خارج می‌کنند.

Scope

این موضوع شامل پروتو-انکوژن‌ها و فعال‌سازی آن‌ها به انکوژن‌ها، ژن‌های سرکوب‌کننده تومور و شرایط غیرفعال شدن آن‌ها، ژن‌های حفظ‌کننده ژنوم (نگهبان)، و مسیرهای سیگنالینگ اصلی است که این تغییرات از طریق آن‌ها عمل می‌کنند. همچنین به چشم‌اندازهای ژنوم سرطان و تمایز بین جهش‌های محرک (driver) و همراه (passenger) می‌پردازد. این یک موضوع مکانیکی و آموزشی-مرجع است و راهنمایی درمانی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه پروتو-انکوژن‌ها به انکوژن‌های ترویج‌دهنده سرطان تبدیل می‌شوند؟
• چرا از دست دادن عملکرد سرکوب‌کننده تومور معمولاً به غیرفعال شدن هر دو آلل نیاز دارد؟
• ژن‌های نگهبان (حفظ‌کننده ژنوم) چگونه در صورت نقص به سرطان کمک می‌کنند؟
• چگونه جهش‌های متنوع بر مجموعه‌ای محدود از مسیرهای سیگنالینگ همگرا می‌شوند؟

Key concepts

• پروتو-انکوژن‌ها و انکوژن‌ها
• ژن‌های سرکوب‌کننده تومور و مدل دو ضربه
• ژن‌های نگهبان (Caretaker) و دروازه‌بان (Gatekeeper)
• جهش‌های محرک در مقابل جهش‌های همراه
• مسیرهای سیگنالینگ (رشد، بقا، کنترل چرخه سلولی)
• تغییرات اپی‌ژنتیکی
• ناپایداری ژنوم
• چشم‌اندازهای ژنوم سرطان

Key theories

پارادایم انکوژن و سرکوب‌کننده تومور

تغییرات محرک سرطان به دو دسته مکمل تقسیم می‌شوند: تغییرات افزایش عملکردی که انکوژن‌ها را فعال می‌کنند (به صورت غالب عمل می‌کنند) و تغییرات از دست دادن عملکردی که ژن‌های سرکوب‌کننده تومور را غیرفعال می‌کنند (معمولاً به از دست دادن هر دو آلل نیاز دارند)، که هر دو برای از تنظیم خارج کردن کنترل رشد همگرا می‌شوند.

جهش‌های محرک در مقابل جهش‌های همراه

مطالعات سرطان در سطح ژنوم، تعداد نسبتاً کمی از جهش‌های محرک را که مزیت رشد انتخابی ایجاد می‌کنند، از بسیاری از جهش‌های همراه که بدون تحریک تومورزایی در تومور تجمع می‌یابند، متمایز می‌کند و دیدگاه در مورد اینکه کدام تغییرات باعث سرطان می‌شوند را اصلاح می‌کند.

Mechanisms

تغییرات محرک سرطان از طریق تعداد کمی از مکانیسم‌ها عمل می‌کنند. پروتو-انکوژن‌ها با جهش نقطه‌ای، تکثیر (amplification) یا جابه‌جایی (translocation) به انکوژن تبدیل می‌شوند و سیگنال‌های افزایش عملکردی تولید می‌کنند که تکثیر را پایدار می‌سازند؛ از آنجا که یک آلل فعال‌شده کافی است، انکوژن‌ها به صورت غالب عمل می‌کنند. ژن‌های سرکوب‌کننده تومور رشد را مهار می‌کنند یا مرگ سلولی را ترویج می‌دهند، و غیرفعال شدن آن‌ها معمولاً به از دست دادن هر دو آلل (مدل دو ضربه) نیاز دارد و نقاط بازرسی کلیدی را حذف می‌کند. ژن‌های نگهبان (caretaker genes) یکپارچگی ژنوم را حفظ می‌کنند، و از دست دادن آن‌ها نرخ جهش را افزایش می‌دهد و اکتساب محرک‌های بیشتر را تسریع می‌کند. توالی‌یابی در سطح ژنوم نشان می‌دهد که بسیاری از جهش‌ها در یک تومور شامل مجموعه‌ای محدود از محرک‌ها هستند که بر تعداد محدودی از مسیرهای سیگنالینگ کنترل‌کننده تکثیر، بقا و تمایز همگرا می‌شوند، در کنار تغییرات اپی‌ژنتیکی که به طور مشابه بیان ژن را از تنظیم خارج می‌کنند.

Clinical relevance

شناسایی مولکولی انکوژن‌ها، سرکوب‌کننده‌های تومور و تغییرات مسیرها، اساس تشخیص مولکولی، طبقه‌بندی و مبنای مفهومی برای رویکردهای هدایت‌شده با نشانگر زیستی و هدفمند را تشکیل می‌دهد. به عنوان یک موضوع مرجع، منطق ژنتیکی سرطان را توضیح می‌دهد؛ مکانیسم‌ها را توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های فردی در مورد آزمایش یا درمان نیست، که به گردش کارهای بالینی معتبر بستگی دارد.

Epidemiology

تعداد و هویت تغییرات محرک به طور قابل توجهی در انواع تومورها متفاوت است، از سرطان‌هایی با تعداد کمی محرک تا ژنوم‌های بسیار جهش‌یافته. این تنوع مولکولی، که توسط مطالعات ژنومی در مقیاس بزرگ آشکار شده است، موازی با ناهمگونی بالینی و بافت‌شناسی سرطان است.

History

کشف پروتو-انکوژن‌های سلولی و، به موازات آن، شناسایی ژن‌های سرکوب‌کننده تومور از طریق تحلیل دو ضربه نادسن (Knudson)، اساس ژنتیکی سرطان را در دهه‌های 1970 و 1980 بنا نهاد. ترکیب ژن‌های سرطان و مسیرهای آن‌ها توسط ووگلشتاین و کینزلر، و بعدها مطالعات چشم‌انداز ژنوم سرطان که با توالی‌یابی با توان بالا امکان‌پذیر شد، محرک‌ها را از همراهان متمایز کرد و نشان داد که جهش‌های متنوع بر مجموعه‌ای محدود از مسیرهای تنظیمی همگرا می‌شوند.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-2004
• vogelstein-2013
• vogelstein-1988

Frequently asked questions

تفاوت بین انکوژن و ژن سرکوب‌کننده تومور چیست؟

انکوژن یک ژن فعال‌شده و افزایش عملکردی است که محصول آن رشد سرطانی را ترویج می‌دهد؛ معمولاً یک آلل تغییریافته کافی است (غالب). ژن سرکوب‌کننده تومور به طور معمول رشد را مهار می‌کند، و سرطان زمانی ایجاد می‌شود که عملکرد آن از بین برود، که معمولاً به غیرفعال شدن هر دو آلل نیاز دارد.

جهش‌های محرک و همراه چه هستند؟

جهش‌های محرک مزیت رشد انتخابی ایجاد می‌کنند و به طور علّی به سرطان کمک می‌کنند، در حالی که جهش‌های همراه تغییرات تصادفی هستند که در یک تومور بدون تحریک توسعه آن تجمع می‌یابند. تمایز بین آن‌ها یک هدف اصلی تحلیل ژنوم سرطان است.