انکوژنها و ژنهای سرکوبکننده تومور
انکوژنها و ژنهای سرکوبکننده تومور دو دسته مکمل از ژنها هستند که اختلال در تنظیم آنها باعث بروز سرطان میشود. انکوژنها نسخههای تغییریافته و بیشفعال از پروتو-انکوژنهای طبیعی هستند که رشد و بقای سلول را تـقویت میکنند، در حالی که ژنهای سرکوبکننده تومور به طور معمول تکثیر را مهار میکنند یا باعث مرگ سلولی میشوند و در صورت از دست رفتن یا غیرفعال شدن، به سرطان کمک میکنند. این دو دسته ژن در کنار هم، منطق ژنتیکی اصلی تحول بدخیم را نشان میدهند.
Definition
انکوژن ژنی است که محصول آن، در صورت فعال شدن غیرطبیعی یا بیان بیش از حد، سرطان را ترویج میکند؛ ژن سرکوبکننده تومور ژنی است که محصول طبیعی آن از رشد تومور جلوگیری میکند و از دست دادن یا غیرفعال شدن آن باعث ترویج سرطان میشود.
Scope
این موضوع به تعاریف و تفاوت بین انکوژنها و سرکوبکنندههای تومور، ماهیت غالب افزایش عملکرد در مقابل مغلوب از دست دادن عملکرد تغییرات آنها، مدل دو ضربه برای غیرفعالسازی سرکوبکنندههای تومور، و نمونههای نمایندهای مانند انکوژنهای خانواده RAS و کیناز و سرکوبکنندههای تومور TP53 و RB1 میپردازد. این ژنها را به عنوان مفاهیم آسیبشناسی مولکولی مورد بررسی قرار میدهد، نه به عنوان مبنایی برای تصمیمگیریهای آزمایش فردی.
Core questions
- چگونه یک پروتو-انکوژن طبیعی به یک انکوژن محرک سرطان تبدیل میشود؟
- چرا تغییرات انکوژن معمولاً غالب هستند در حالی که از دست دادن سرکوبکنندههای تومور در سطح سلولی معمولاً مغلوب است؟
- فرضیه دو ضربه چه چیزی را در مورد غیرفعالسازی سرکوبکننده تومور توضیح میدهد؟
- این دستههای ژنی چگونه با ویژگیهای اصلی سرطان مطابقت دارند؟
Key concepts
- فعالسازی پروتو-انکوژن
- افزایش عملکرد در مقابل از دست دادن عملکرد
- انکوژن غالب، سرکوبکننده تومور مغلوب
- فرضیه دو ضربه و از دست دادن هتروزیگوسیتی
- ژنهای نگهبان و مراقب
- کینازهای انتقال سیگنال به عنوان اهداف انکوژن
Key theories
- فرضیه دو ضربه
- تحلیل نادسن از رتینوبلاستوما پیشنهاد کرد که دو رویداد جهشی برای غیرفعال کردن هر دو آلل یک ژن سرکوبکننده تومور لازم است؛ یک ضربه اول ارثی بیماری زودرستر و دوطرفه را که در موارد خانوادگی دیده میشود، توضیح میدهد، و این مدل پایه و اساس مفهوم ژنهای سرکوبکننده تومور مغلوب شد.
- همگرایی عملکردی ژنهای محرک
- تغییرات محرک سرطان در انکوژنها و سرکوبکنندههای تومور به عنوان اعطای مزیت انتخابی رشد با فعال کردن ویژگیهای عملکردی اصلی سرطان تفسیر میشوند؛ توالییابی این محرکها را از جهشهای همراه تصادفی متمایز میکند.
Mechanisms
پروتو-انکوژنها میتوانند از طریق جهش نقطهای، تکثیر ژنی، جابجایی کروموزومی، یا رویدادهای درج که محصول ژن را افزایش یا به طور دائمی فعال میکنند، به انکوژن تبدیل شوند؛ از آنجا که یک آلل تغییریافته برای تحریک تکثیر کافی است، چنین تغییراتی به صورت غالب در سلول عمل میکنند. بسیاری از محصولات انکوژنها اجزای مسیرهای سیگنالدهی رشد هستند، از جمله پروتئین کینازهایی که سیگنالهای تکثیری را منتقل میکنند. در مقابل، ژنهای سرکوبکننده تومور به طور معمول چرخه سلولی را متوقف میکنند یا آپوپتوز را ترویج میدهند، و معمولاً هر دو نسخه باید غیرفعال شوند — از طریق جهش، حذف، یا خاموشسازی اپیژنتیکی — تا عملکرد مهارکننده آنها از بین برود، همانطور که در مدل دو ضربه رسمی شده است. اثر خالص تجمع فعالسازی انکوژن و از دست دادن سرکوبکننده تومور، کسب قابلیتهای عملکردی است که سرطان را تعریف میکنند.
Clinical relevance
انکوژنها و سرکوبکنندههای تومور زیربنای طبقهبندی مولکولی بسیاری از تومورها و اساس منطقی برای عوامل هدفمند مولکولی و بیومارکرهای پیشبینیکننده در آسیبشناسی سرطان هستند. این مدخل زیستشناسی زیربنایی را برای مرجع و آموزش توضیح میدهد؛ و دستورالعمل آزمایش یا درمان برای هیچ فردی را ارائه نمیدهد.
History
شناسایی پروتو-انکوژنهای سلولی از انکوژنهای رتروویروسی در دهههای ۱۹۷۰ و ۱۹۸۰ و کار آماری نادسن در سال ۱۹۷۱ بر روی رتینوبلاستوما، دو دسته مکمل ژنی را تثبیت کرد. کارهای مولکولی و ژنومی بعدی، مسیرهایی را که این ژنها کنترل میکنند، ترسیم کرد و از طریق توالییابی در مقیاس بزرگ، آنها را در چشماندازی از تغییرات محرک و همراه در سراسر سرطانها قرار داد.
Key figures
- Alfred Knudson
- Robert Weinberg
- Bert Vogelstein
- Tony Hunter
Related topics
Seminal works
- knudson-1971
- hanahan-weinberg-2011
- vogelstein-2013
Frequently asked questions
- تفاوت بین انکوژن و پروتو-انکوژن چیست؟
- پروتو-انکوژن یک ژن سلولی طبیعی است که رشد تنظیمشده را ترویج میکند؛ زمانی که یک جهش یا تغییر دیگر آن را به طور غیرطبیعی یا دائمی در تحریک تکثیر فعال کند، به انکوژن تبدیل میشود.
- چرا معمولاً هر دو نسخه از یک ژن سرکوبکننده تومور باید از بین بروند؟
- سرکوبکنندههای تومور به طور معمول سرطان را مهار میکنند، بنابراین یک نسخه فعال اغلب برای حفظ آن عملکرد کافی است؛ فرضیه دو ضربه بیان میکند که هر دو آلل باید قبل از از دست رفتن عملکرد مهارکننده، غیرفعال شوند.