肿瘤分子图谱分析与分层
肿瘤分子图谱分析与分层是分子病理学的一个分支，它通过遗传和分子改变来表征癌症，并利用这些信息将肿瘤分为具有生物学和临床意义的亚组。它不再仅仅依赖于组织来源和形态学，而是读取肿瘤的基因组、转录组和其他分子层面，以确定其驱动因素以及它与显微镜下看起来相似的其他癌症有何不同。
Definition
肿瘤分子图谱分析是对肿瘤组织或循环肿瘤材料中体细胞改变（突变、拷贝数变异、结构重排和其他分子特征）的系统性检测；分子分层是利用这些图谱将肿瘤分配到具有共同生物学、预后或预测反应的亚组中。
Scope
本领域旨在引导读者了解肿瘤的分子特征：基因组分析和多基因检测，启动和维持癌症的驱动突变和热点，染色体重新排列产生的融合基因，指示治疗靶点的预测性生物标志物，以及肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性等全基因组特征。它是分子肿瘤病理学中概念和证据的参考概述，而非针对任何个体患者的检测或治疗方案。
Sub-topics
Core questions
- 哪些体细胞改变定义了特定的肿瘤，其中哪些可能驱动其生长？
- 组织学上相似的肿瘤如何能被区分为不同的分子亚组？
- 哪些分子特征可以预测对特定疗法的反应或抵抗？
- 如何解释和报告序列变异，以确保研究结果在不同实验室之间具有可重复性？
Key concepts
- 体细胞改变与生殖系改变
- 驱动突变与乘客突变
- 多基因测序面板
- 全面基因组分析
- 致癌信号通路
- 预测性生物标志物与预后性生物标志物
- 变异解读与分层报告
- 分子亚型分型与分层
Mechanisms
癌症在整个基因组中积累体细胞改变，其中只有一小部分——即驱动因素——赋予了定义肿瘤的选择性生长优势。分析技术，特别是大规模平行（下一代）测序，可以同时检测许多基因的点突变、插入和缺失、拷贝数变异以及结构重排，并且越来越多地扩展到整个外显子组或基因组。对癌症基因组图谱等大型队列的研究表明，这些改变汇聚于有限的致癌信号通路，这为根据共同生物学而非仅仅根据起源部位对不同肿瘤进行分组提供了概念基础。检测到的变异随后根据整理的证据进行解释，并分层报告，以反映其临床和生物学意义。
Clinical relevance
分子图谱分析是现代癌症分子描述实践的基础，也是精准肿瘤学的重要支柱，其中根据特定改变定义的亚组与靶向治疗相关联进行研究。作为一个参考领域，它解释了肿瘤分子证据的生成、验证和分类方式；它描述了生物学和证据结构，本身并非针对个体的诊断或治疗建议来源。
Epidemiology
对大量肿瘤系列进行全面测序已绘制出驱动改变在不同癌症类型中的流行情况，表明大多数成人实体瘤在大量乘客突变的背景下携带少量驱动事件，并且相同的通路以不同频率在多种肿瘤类型中反复出现。这些队列分析提供了群体水平的图景，在此背景下解释个体肿瘤的图谱。
History
在20世纪末和21世纪初，随着个体癌基因和肿瘤抑制基因的识别，肿瘤表征从形态学和免疫组织化学转向分子定义，并发展到基因组规模的研究。大规模平行测序的出现使得在常规样本中同时分析多个基因成为可能，大型联盟项目编目了人类癌症的复发性改变和通路。专业机构随后发布了解释和报告体细胞变异的标准，将分子图谱分析巩固为诊断病理学的一个明确领域。
Key figures
- Bert Vogelstein
- Kenneth Kinzler
- Victor Velculescu
Related topics
Seminal works
- vogelstein-2013
- sanchezvega-2018
- frampton-2013
Frequently asked questions
- 分子分层与传统肿瘤分类有何不同？
- 传统分类主要根据组织来源和显微镜外观对肿瘤进行分组，而分子分层则根据肿瘤所携带的遗传和分子改变进行分组，因此显微镜下看起来相似的肿瘤可能属于不同的分子亚组，而来自不同器官的肿瘤可能共享一个分子特征。
- 驱动突变和乘客突变之间有什么区别？
- 驱动突变赋予选择性生长优势并促进癌症的发展，而乘客突变是在此过程中获得的，但本身不促进肿瘤生长；区分两者是分子图谱分析的核心目标。