癌症的分子基础

癌症的分子基础是驱动肿瘤行为的遗传和表观遗传改变。癌症源于两类主要基因的变化——癌基因（其激活促进生长）和肿瘤抑制基因（其缺失消除生长限制）——以及维持基因组完整性的基因的改变。这些变化会解除对控制细胞增殖、存活和分化的有限数量信号通路的调控。

Definition

癌症的分子基础包括可遗传的遗传和表观遗传改变——主要是癌基因的激活、肿瘤抑制基因的失活以及基因组维护基因的破坏——这些改变会解除对控制细胞生长、存活和分化的信号通路的调控。

Scope

本主题涵盖原癌基因及其激活为癌基因的过程、肿瘤抑制基因及其失活条件、基因组维护（看护）基因，以及这些改变所作用的核心信号通路。它还涉及癌症基因组图谱以及驱动突变和乘客突变之间的区别。这是一个机制性、参考教育性主题，不提供治疗指导。

Core questions

• 原癌基因如何变成促癌的癌基因？
• 为什么肿瘤抑制功能丧失通常需要两个等位基因都失活？
• 看护（基因组维护）基因在缺陷时如何导致癌症？
• 多样化的突变如何汇聚于有限的信号通路？

Key concepts

• 原癌基因和癌基因
• 肿瘤抑制基因和双击模型
• 看护基因和守门基因
• 驱动突变与乘客突变
• 信号通路（生长、存活、细胞周期控制）
• 表观遗传改变
• 基因组不稳定性
• 癌症基因组图谱

Key theories

癌基因和肿瘤抑制范式

驱动癌症的改变分为两个互补的类别：激活癌基因的增益功能改变（显性作用）和使肿瘤抑制基因失活的缺失功能改变（通常需要两个等位基因都缺失），两者都汇聚于解除对生长控制的调控。

驱动突变与乘客突变

全基因组癌症研究区分了相对少量赋予选择性生长优势的驱动突变和许多在肿瘤中积累但不驱动肿瘤发生的乘客突变，从而完善了对哪些改变导致癌症的认识。

Mechanisms

驱动癌症的改变通过少数机制发挥作用。原癌基因通过点突变、扩增或易位转化为癌基因，产生促进增益功能的信号以维持增殖；由于单个激活等位基因就足够，癌基因表现为显性。肿瘤抑制基因抑制生长或促进细胞死亡，其失活通常需要两个等位基因的缺失（双击模型），从而移除关键的检查点。看护基因维持基因组完整性，其缺失会提高突变率，加速获得进一步的驱动因素。全基因组测序显示，肿瘤中的许多突变包括一组有限的驱动突变，它们汇聚于有限数量的控制增殖、存活和分化的信号通路，同时伴有类似地解除基因表达调控的表观遗传改变。

Clinical relevance

癌基因、肿瘤抑制基因和通路改变的分子特征分析是分子诊断、分类以及生物标志物指导和靶向治疗方法概念基础的支撑。作为一个参考主题，它解释了癌症的遗传逻辑；它描述了机制，而不是个体检测或治疗决策的基础，这些决策取决于经过验证的临床工作流程。

Epidemiology

驱动改变的数量和类型在不同肿瘤类型之间差异很大，从只有少数驱动因素的癌症到高度突变的基因组。这种由大规模基因组研究揭示的分子多样性与癌症的临床和组织学异质性相平行。

History

细胞原癌基因的发现，以及通过Knudson的双击分析对肿瘤抑制基因的并行认识，在20世纪70年代和80年代奠定了癌症的遗传基础。Vogelstein和Kinzler对癌症基因及其通路的综合，以及后来通过高通量测序实现的癌症基因组图谱研究，区分了驱动突变和乘客突变，并表明多样化的突变汇聚于有限的调控通路。

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-2004
• vogelstein-2013
• vogelstein-1988

Frequently asked questions

癌基因和肿瘤抑制基因有什么区别？

癌基因是激活的、增益功能的基因，其产物促进癌性生长；通常单个改变的等位基因就足够（显性）。肿瘤抑制基因通常抑制生长，当其功能丧失时就会发生癌症，这通常需要两个等位基因都失活。

什么是驱动突变和乘客突变？

驱动突变赋予选择性生长优势并因果性地导致癌症，而乘客突变是肿瘤中偶然积累的改变，不驱动其发展。区分它们是癌症基因组分析的核心目标。