癌症中的预测性生物标志物和治疗靶点

预测性生物标志物是肿瘤的一种分子特征，表明对特定疗法可能产生益处或无益，这使其区别于预后性生物标志物，后者反映的是与治疗无关的结局。许多预测性生物标志物与治疗靶点相对应——即其蛋白质产物可被直接抑制的驱动改变——识别它们是肿瘤分子分析的核心目的。

Definition

预测性生物标志物是在肿瘤材料中测量的分子或细胞特征，与对特定疗法的反应或抵抗的可能性相关；治疗靶点是治疗旨在抑制其活性的分子改变或通路，而可操作改变是指有充分证据表明与此类疗法相关的改变。

Scope

本条目涵盖了预测性生物标志物的定义、它们与预后标志物的区别、可操作或可靶向改变的概念、用于测量此类生物标志物的检测类型，以及临床意义证据的分级方式。它是一个概念性和方法学参考，不为任何个体推荐治疗或检测。

Core questions

• 预测性生物标志物与预后性生物标志物有何区别？
• 是什么使驱动改变成为一个可行的治疗靶点？
• 哪些检测方法用于测量预测性生物标志物，以及什么决定了它们的有效性？
• 将生物标志物与疗法联系起来的证据强度是如何分级和报告的？

Key concepts

• 预测性与预后性生物标志物
• 可操作改变
• 治疗靶点
• 伴随生物标志物检测
• 耐药机制
• 癌基因依赖性
• 临床意义的证据分级
• 检测分析有效性

Mechanisms

预测性生物标志物之所以有效，是因为依赖于特定改变的蛋白质或通路的肿瘤对抑制作用具有选择性脆弱性——这就是癌基因依赖性原理。当一个激活性改变既驱动肿瘤又可被测量时，它同时作为靶点和反应预测因子，例如肺癌中激活性EGFR突变和EGFR抑制剂。生物标志物通过与改变类型匹配的方法进行测量，包括用于突变和融合的测序、用于扩增和重排的原位杂交，以及用于蛋白质表达（如程序性死亡配体1）的免疫组织化学。然后根据标准化分级中整理的证据对每个发现的临床意义进行分级，当肿瘤获得进一步的改变以绕过或恢复靶向通路时，可能会出现耐药性。

Clinical relevance

预测性生物标志物是分子分析与精准肿瘤学之间的纽带，它定义了靶向治疗和免疫治疗所研究的亚组。本条目解释了所涉及的概念、检测方法和证据框架；它描述了预测性证据是如何产生和分类的，而不是为任何个体选择治疗或检测的依据。

Epidemiology

可靶向改变的流行率因癌症类型而异，有些癌症主要由一个或几个可操作的驱动因素定义，而另一些则由大量罕见改变定义。基因组规模的分析表明，癌症中的致癌改变汇聚于有限的信号通路，这构成了被分析肿瘤预期含有潜在可靶向特征的频率。

History

预测性生物标志物范式随着特定肿瘤改变与匹配疗法反应的关联而形成，始于2000年代中期肺癌中激活性EGFR突变和EGFR抑制剂等例子。随着更多靶向和免疫疗法的出现，生物标志物检测——包括蛋白质检测（如程序性死亡配体1免疫组织化学）——成为肿瘤病理学不可或缺的一部分，并制定了专业标准来对检测到的改变的临床意义进行分级和报告。

Debates

预测性生物标志物应如何测量和设定阈值？

针对同一生物标志物的不同检测方法可能产生不一致的结果，并且基于蛋白质的标志物（如程序性死亡配体1）的临界点在不同检测方法和背景下有所不同，这使得协调和阈值选择成为一个持续的方法学挑战。

Seminal works

• lynch-2004
• buttner-2017

Frequently asked questions

预测性生物标志物和预后性生物标志物有什么区别？

预测性生物标志物表明肿瘤是否可能从特定疗法中获益，而预后性生物标志物反映的是与治疗无关的预期疾病进程；单个标志物有时可以同时携带这两种信息。

是什么使改变“可操作”？

当有充分证据将改变与靶向受影响蛋白质或通路的疗法联系起来时，该改变被认为是可操作的，因此检测它可以为该治疗提供依据；这种联系的强度在标准化证据分级中进行分级。