融合基因和染色体易位

染色体易位连接了两个不同染色体的片段，当断裂发生在基因内部或附近时，它们可以产生融合基因——一种产生嵌合蛋白或将一个基因置于另一个基因调控之下的杂合体。此类融合是癌症中最独特的致癌性改变之一，定义了许多白血病、淋巴瘤、肉瘤和一部分癌的生物学特性。

Definition

染色体易位是指染色体片段重新定位到非同源染色体上；融合基因是一种杂合基因，当这种重排（或其他结构变化）连接两个先前独立的基因片段时形成，通常产生具有致癌活性的嵌合转录本和蛋白质。

Scope

本条目涵盖易位如何产生融合基因、融合驱动癌症的方式、其作为诊断标志物的价值以及用于检测它们的方法。它将融合作为肿瘤分子分析中的一个主题，描述了生物学和方法学，而不是提供检测或治疗建议。

Core questions

• 染色体易位如何产生融合基因？
• 融合基因通过何种机制驱动癌症——嵌合蛋白还是启动子交换？
• 为什么特定的融合是特定肿瘤类型的诊断标志？
• 如何检测融合，细胞遗传学、FISH和测序方法的优势是什么？

Key concepts

• 相互易位
• 融合基因和嵌合蛋白
• 启动子或增强子劫持
• 组成型激酶激活
• 诊断性融合标志物
• 断裂点和融合伴侣
• 通过FISH、RT-PCR和RNA测序检测

Mechanisms

当一个染色体上的双链断裂与另一个染色体上的断裂错误连接时，由此产生的易位可以将两个基因的编码序列融合，或者将一个基因移动到强调控元件旁边。随后出现两种广泛的致癌机制。第一种是产生具有新活性或失调活性的嵌合蛋白——例如，将激酶结构域与导致组成型、配体非依赖性信号传导的伴侣连接的融合，如肺癌中的EML4-ALK融合。第二种是易位将一个原本正常的基因置于活跃启动子或增强子的控制之下，从而驱动其过表达。由于相同的融合在特定肿瘤类型中反复出现，它既可以作为驱动因素，也可以作为高度特异性的诊断标志物，可通过核型分析、荧光原位杂交、逆转录PCR或RNA测序检测。

Clinical relevance

融合基因是分子定义癌症最清晰的例子之一，在诊断和靶向治疗（包括针对跨肿瘤类型激酶融合的药物）的理论依据中都占有重要地位。本条目解释了融合的生物学和检测；它描述了机制和证据，而不是为个体选择检测或治疗提供依据。

Epidemiology

复发性融合定义了很大一部分血液系统恶性肿瘤和软组织肉瘤，并作为常见癌症（如肺腺癌）亚群的驱动因素出现。某些融合存在于多种肿瘤类型中，支持组织无关的、融合定义的分类，而大型基因组研究仍在继续编目癌症中融合的流行情况。

History

染色体易位与癌症之间的联系是通过识别慢性髓性白血病中的特征性重排及其BCR-ABL融合（第一个分子定义的致癌融合）而建立的。随后的几十年中，在白血病、淋巴瘤和肉瘤中发现了复发性融合，2007年在肺癌中发现EML4-ALK融合将这一范式扩展到常见的实体瘤。对靶向治疗获得性耐药性的研究，如BCR-ABL，进一步阐明了融合驱动的癌症如何演变。

Key figures

• Charles Sawyers
• Hiroyuki Mano

Seminal works

• soda-2007
• gorre-2001
• drilon-2018

Frequently asked questions

染色体易位如何导致癌症？

易位可以产生编码具有异常活性的嵌合蛋白的融合基因，例如组成型活化的激酶，或者它可以将一个基因移动到强大的启动子或增强子旁边，从而驱动其过表达；两者都可以赋予细胞生长优势。

为什么融合基因作为诊断标志物很有用？

因为特定的融合在特定的肿瘤类型中反复出现，并且很少在其他地方发现，所以检测特征性融合可以帮助以高特异性确定肿瘤的身份，使用FISH、RT-PCR或RNA测序等方法。