癌症驱动突变和突变热点

癌症驱动突变是赋予细胞选择性生长优势，从而促进癌症发生和发展的体细胞改变，这与数量更多但不会促进肿瘤生长的“乘客突变”形成对比。许多驱动突变在特定基因的特定位置（即突变热点）反复出现，因为只有某些改变才能以选择偏爱的方式激活癌基因或使肿瘤抑制基因失活。

Definition

驱动突变是赋予携带它的细胞选择性生长优势并促进癌变的体细胞改变；突变热点是基因组中一个或一小片区域，其中激活或失活突变在不同肿瘤中以高于偶然预期的频率反复出现。

Scope

本条目涵盖了驱动突变与乘客突变的概念、癌基因改变与肿瘤抑制基因改变的区别、某些密码子为何会反复成为热点，以及克隆结构与驱动事件的关系。它是肿瘤分子分析领域的概念和方法学参考，不涉及任何肿瘤或患者的管理。

Core questions

• 驱动突变与乘客突变有何区别？
• 为什么某些密码子会在许多肿瘤中反复成为突变热点？
• 激活性癌基因突变与失活性肿瘤抑制基因突变有何不同？
• 驱动突变的克隆状态（奠基性或亚克隆）与肿瘤进化有何关系？

Key concepts

• 驱动突变与乘客突变
• 癌基因激活
• 肿瘤抑制基因失活
• 突变热点
• 功能获得与功能丧失
• 克隆和亚克隆驱动突变
• 选择性生长优势
• 跨肿瘤类型的复发

Mechanisms

肿瘤会积累许多体细胞突变，但只有那些增加适应性的突变才会受到正向选择并发生克隆扩增；这些驱动突变分为两大类。癌基因中的激活突变，例如影响RAS基因的突变，通常聚集在特定密码子上，因为只有特定的氨基酸替换才能将蛋白质锁定在信号活跃状态——这是癌基因热点的基础。相比之下，肿瘤抑制基因中的失活突变则分散在整个基因中，因为许多不同的改变都可能导致功能丧失。独立肿瘤中某个位置的反复出现本身就是一种统计信号，表明该改变是驱动突变。肿瘤的克隆结构反映了驱动突变出现的顺序：奠基性（主干）驱动突变存在于所有肿瘤细胞中，而后续的亚克隆驱动突变则局限于亚群中，这种结构塑造了肿瘤的进化和异质性。

Clinical relevance

识别已分析肿瘤中哪些改变可能是驱动突变，并识别反复出现的热点，对于解释分子结果和精准肿瘤学的理论基础至关重要。本条目解释了其潜在的生物学原理和证据；它描述了概念和发现，并非任何个体的诊断或治疗决策依据。

Epidemiology

对多种癌症类型进行的全基因组测序表明，典型的成人实体瘤在一大批乘客突变中只携带少数驱动突变，并且驱动突变集中在相对较少的基因和反复出现的热点位置，这些热点在不同癌症中反复出现，通常具有特征性频率。

History

随着癌症基因组的批量测序，并且明确大多数体细胞突变在生物学上是惰性的，驱动突变与乘客突变之间的区别逐渐明确。数十年来对单个癌基因（以RAS基因为例）的研究已经表明，激活突变聚集在特定密码子上，而大规模研究将复发原则推广到识别各种癌症中的驱动基因。最近的多区域和进化分析增加了克隆时间维度，区分了奠基性驱动突变和亚克隆驱动突变。

Debates

如何区分驱动突变和乘客突变？

驱动突变是通过复发、功能影响和选择信号推断出来的，但没有单一标准是决定性的，罕见或依赖于环境的驱动突变可能会被遗漏，而频繁突变的乘客突变可能会被错误分类，这使得驱动突变的识别仍然是一个活跃的方法学问题。

Key figures

• Bert Vogelstein
• Mariano Barbacid
• Charles Swanton

Seminal works

• vogelstein-2013
• malumbres-2003
• mcgranahan-2017

Frequently asked questions

为什么癌基因有突变热点，而肿瘤抑制基因通常没有？

癌基因通过将蛋白质锁定在信号活跃状态的特定改变而被激活，因此突变集中在少数几个密码子上；而肿瘤抑制基因通过分散在整个基因中的许多不同的功能丧失改变而失活，从而产生更分散的模式。

癌症中的每个突变都对疾病有贡献吗？

不是。肿瘤中的大多数体细胞突变是乘客突变，它们在不促进生长的情况下积累；只有少数驱动突变赋予了促进癌变的选择性优势。