肿瘤突变负荷与微卫星不稳定性

肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性是衡量肿瘤突变程度的基因组范围指标，而非关注单个基因。肿瘤突变负荷计算分析基因组中的体细胞突变数量，而微卫星不稳定性反映了DNA错配修复的特定缺陷，导致重复序列的长度发生独特变化；两者都用于根据其潜在的突变过程对肿瘤进行分层。

Definition

肿瘤突变负荷是每单位分析基因组中的体细胞突变数量（通常以每兆碱基表示）；微卫星不稳定性是由于DNA错配修复缺陷导致短串联重复序列（微卫星）中插入和缺失的积累，从而产生可测量的、高突变的、通常是微卫星不稳定的肿瘤表型。

Scope

本条目涵盖了肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性的定义、高突变表型背后的DNA修复生物学、各自的测量方法以及它们之间的关系。它是肿瘤分子分析领域的方法学和概念性参考，不提供检测或治疗建议。

Core questions

• 肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性如何定义和测量？
• 错配修复缺陷如何产生微卫星不稳定性和高突变负荷？
• 这些全基因组测量方法如何相互关联以及与特定基因改变相关？
• 哪些分析因素会影响这些测量方法在不同检测中的可靠性和可比性？

Key concepts

• 肿瘤突变负荷（每兆碱基突变数）
• 微卫星不稳定性
• DNA错配修复缺陷
• 高突变表型
• 微卫星和重复序列
• 全基因组与单基因生物标志物
• PCR、免疫组织化学和基于测序的检测
• 突变过程和特征

Mechanisms

DNA错配修复系统纠正复制过程中出现的碱基配对错误，它在微卫星处尤为重要，因为在此处滑动很容易引入插入和缺失。当错配修复缺陷时——通过基因突变或表观遗传沉默——这些错误未被纠正，重复序列长度发生变化，导致微卫星不稳定性；同样的缺陷也使得突变在全基因组范围内积累，产生高肿瘤突变负荷。因此，微卫星不稳定性是高突变负荷的一种分子原因，尽管高负荷也可能源于其他过程，例如致癌物暴露或校对缺陷。微卫星不稳定性通过标记基因座的PCR、错配修复蛋白的免疫组织化学或测序数据进行评估，而肿瘤突变负荷通过计算基因组、外显子组或基因组中体细胞突变数量得出，其结果受分析区域和计数规则的影响。

Clinical relevance

这些全基因组测量方法用于根据其突变过程对肿瘤进行分层，并已作为组织非特异性生物标志物在免疫检查点治疗中进行研究。本条目解释了其潜在的生物学、测量方法和证据；它描述了这些标志物的定义和研究方式，并非任何个体的诊断或治疗决策依据。

Epidemiology

对大量肿瘤系列进行测序表明，肿瘤突变负荷在不同癌症类型内部和之间跨越多个数量级，其中与诱变剂暴露或修复缺陷相关的癌症具有最高的负荷。微卫星不稳定肿瘤在多种癌症类型中占可识别的少数，并具有高突变特征，这两种测量方法相关但不完全可互换。

History

微卫星不稳定性于1990年代在遗传性非息肉病性结直肠癌和错配修复缺陷的背景下被表征，随后建立了共识标记物组和检测建议。2010年代的大规模测序定义了癌症中肿瘤突变负荷的全基因组图谱，免疫检查点治疗的研究引起了人们对错配修复缺陷和高突变负荷作为跨肿瘤分子特征的关注，从而巩固了两者作为肿瘤分层要素的地位。

Debates

肿瘤突变负荷应如何测量和定义阈值？

突变负荷的估计取决于所分析的基因组区域、检测方法和变异计数规则，因此不同平台的值不能直接比较，而定义高负荷肿瘤的阈值选择仍然是一个活跃的协调问题。

Key figures

• Dung Le
• C. Richard Boland

Seminal works

• chalmers-2017
• le-2015
• umar-2004

Frequently asked questions

肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性是同一回事吗？

不是。微卫星不稳定性是重复序列中观察到的DNA错配修复缺陷的特定特征，而肿瘤突变负荷是全基因组体细胞突变的计数；错配修复缺陷会提高突变负荷，但高负荷也可能源于其他原因，因此两者相关但不同。

为什么不同实验室的肿瘤突变负荷值可能不同？

因为测量结果取决于测序的基因组部分、检测的深度和质量以及用于计数突变的规则，所以不同平台的结果不能直接比较，这就是为什么正在积极讨论协调和阈值标准化的原因。