肿瘤遗传学和分子驱动因素

肿瘤遗传学是对癌细胞中可遗传改变（突变、扩增、缺失、融合和表观遗传变化）的研究，这些改变驱动恶性行为。一个核心区别在于，少数驱动改变赋予选择性生长优势，而许多乘客改变则在不引起癌症的情况下积累。

Definition

肿瘤遗传学和分子驱动因素是指引发和维持癌症的基因中发生的体细胞改变（以及较少见的种系改变）——主要是癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活——以及区分致病性驱动改变和偶然性乘客改变的框架。

Scope

本条目涵盖了癌症基因的主要类别——癌基因和肿瘤抑制基因——驱动改变与乘客改变的概念、肿瘤抑制基因失活的双重打击模型，以及大规模肿瘤测序揭示的基因组图景。它将这些视为分子生物学内容，而非临床基因检测或治疗选择的指南。

Core questions

• 哪些基因在改变后会驱动癌症？
• 驱动改变与乘客改变有何不同？
• 为什么肿瘤抑制基因通常需要两个等位基因都失活？
• 肿瘤基因组图景揭示了驱动因素的数量和复发情况？

Key concepts

• 原癌基因和癌基因
• 肿瘤抑制基因
• 驱动改变和乘客改变
• 功能获得和功能丧失
• 双重打击假说
• 受体酪氨酸激酶信号传导
• 肿瘤基因组图景
• 种系改变与体细胞改变

Key theories

癌基因和肿瘤抑制基因

两类模型，其中原癌基因中显性功能获得性改变激活促生长通路，而肿瘤抑制基因中隐性功能丧失性改变则消除了生长抑制控制。

Knudson双重打击假说

该假说源于视网膜母细胞瘤的统计数据，认为肿瘤抑制基因的失活通常需要两个事件——每个等位基因一个——这解释了相同癌症的遗传性和散发性形式之间的差异。

驱动改变与乘客改变

该框架得到肿瘤基因组测序的支持，认为只有少数体细胞改变赋予选择性生长优势（驱动改变），而大多数是基因组不稳定性产生的生物学中性副产物（乘客改变）。

Mechanisms

癌基因的产生是由于原癌基因（通常是生长信号通路（如受体酪氨酸激酶）的组成部分）通过点突变、扩增或重排而被激活，从而产生持续的增殖信号。肿瘤抑制基因抑制生长、修复DNA或触发细胞死亡；它们的失活，通常需要如双重打击模型所述的两个等位基因都丢失，从而消除了这些“刹车”。肿瘤基因组测序显示，任何个体癌症通常都携带少数反复突变的驱动基因，同时存在大量乘客改变，并且相同的驱动基因在许多患者和肿瘤类型中反复出现。

Clinical relevance

癌症基因的知识是肿瘤分类、分子诊断以及针对特定驱动因素的治疗原理的基础。本条目是参考性和教育性的：它解释了癌症基因的生物学，不提供关于基因检测、风险咨询或治疗选择的个性化指导。

History

20世纪70年代和80年代癌基因的鉴定，以及通过Knudson对视网膜母细胞瘤分析等研究对肿瘤抑制基因的鉴定，确立了癌症是一种体细胞遗传性疾病。21世纪大规模肿瘤测序的出现，绘制了各种癌症类型中反复出现的驱动因素，并明确了驱动改变与乘客改变的区别，最终形成了癌症基因组图景的全面描述。

Debates

引起癌症需要多少驱动改变？

基因组测序的估计表明，只需要少量驱动改变，但在任何个体肿瘤中区分真正的驱动改变和乘客改变仍然是一个分析挑战。

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• knudson-1971
• wood-2007
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

癌基因和肿瘤抑制基因有什么区别？

癌基因通过激活生长信号的功能获得性改变来驱动癌症，而肿瘤抑制基因则通过消除生长抑制控制的功能丧失性改变来促成癌症。

什么是驱动突变？

驱动突变是一种体细胞改变，它赋予癌细胞选择性生长优势，与乘客突变形成对比，后者在不引起癌症的情况下积累。