การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนมะเร็งและจุดร้อนของการกลายพันธุ์

การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนมะเร็ง (cancer driver mutations) คือการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพที่ทำให้เซลล์มีความได้เปรียบในการเจริญเติบโตแบบคัดเลือก และส่งผลให้เกิดการพัฒนาและการลุกลามของมะเร็ง ซึ่งแตกต่างจากการกลายพันธุ์แบบผู้โดยสาร (passenger mutations) ที่มีจำนวนมากกว่ามากและสะสมโดยไม่ส่งเสริมการเจริญเติบโตของเนื้องอก การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนหลายชนิดเกิดขึ้นซ้ำที่ตำแหน่งเฉพาะภายในยีนบางชนิด ซึ่งเรียกว่าจุดร้อนของการกลายพันธุ์ (mutational hotspots) เนื่องจากมีเพียงการเปลี่ยนแปลงบางอย่างเท่านั้นที่สามารถกระตุ้นยีนก่อมะเร็ง (oncogene) หรือยับยั้งยีนระงับเนื้องอก (tumor suppressor) ในลักษณะที่การคัดเลือกตามธรรมชาติเอื้ออำนวย

Definition

การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อน (driver mutation) คือการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพที่ทำให้เซลล์ที่มียีนนั้นมีความได้เปรียบในการเจริญเติบโตแบบคัดเลือกและมีส่วนร่วมในการเกิดมะเร็ง; จุดร้อนของการกลายพันธุ์ (mutational hotspot) คือตำแหน่งทางจีโนมหรือบริเวณเล็กๆ ที่การกลายพันธุ์แบบกระตุ้นหรือยับยั้งเกิดขึ้นซ้ำในเนื้องอกหลายชนิดด้วยความถี่ที่สูงกว่าที่คาดการณ์โดยบังเอิญ

Scope

บทความนี้ครอบคลุมแนวคิดของการกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนเทียบกับการกลายพันธุ์แบบผู้โดยสาร ความแตกต่างระหว่างการเปลี่ยนแปลงของยีนก่อมะเร็งและยีนระงับเนื้องอก เหตุผลที่โคดอนบางชนิดเกิดซ้ำเป็นจุดร้อน และความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างโคลนอลกับเหตุการณ์การขับเคลื่อน บทความนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงแนวคิดและระเบียบวิธีภายในโปรไฟล์โมเลกุลของเนื้องอก และไม่ได้กล่าวถึงการจัดการเนื้องอกหรือผู้ป่วยรายใด

Core questions

• อะไรคือความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนกับการกลายพันธุ์แบบผู้โดยสาร?
• ทำไมโคดอนบางชนิดจึงเกิดขึ้นซ้ำเป็นจุดร้อนของการกลายพันธุ์ในเนื้องอกหลายชนิด?
• การกลายพันธุ์ของยีนก่อมะเร็งแบบกระตุ้นแตกต่างจากการกลายพันธุ์ของยีนระงับเนื้องอกแบบยับยั้งอย่างไร?
• สถานะโคลนอลของการกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อน — แบบรากฐานเทียบกับแบบซับโคลนอล — เกี่ยวข้องกับวิวัฒนาการของเนื้องอกอย่างไร?

Key concepts

• การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนเทียบกับการกลายพันธุ์แบบผู้โดยสาร
• การกระตุ้นยีนก่อมะเร็ง
• การยับยั้งยีนระงับเนื้องอก
• จุดร้อนของการกลายพันธุ์
• การเพิ่มขึ้นของการทำงานเทียบกับการสูญเสียการทำงาน
• การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนแบบโคลนอลและซับโคลนอล
• ความได้เปรียบในการเจริญเติบโตแบบคัดเลือก
• การเกิดซ้ำในชนิดมะเร็งต่างๆ

Mechanisms

เนื้องอกสะสมการกลายพันธุ์ทางกายภาพจำนวนมาก แต่มีเพียงการกลายพันธุ์ที่เพิ่มความเหมาะสมเท่านั้นที่ถูกคัดเลือกในเชิงบวกและขยายตัวแบบโคลนอล การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนเหล่านี้แบ่งออกเป็นสองประเภทหลัก การกลายพันธุ์แบบกระตุ้นในยีนก่อมะเร็ง เช่น การกลายพันธุ์ที่ส่งผลต่อยีน RAS มักจะรวมตัวกันที่โคดอนเฉพาะ เนื่องจากมีเพียงการแทนที่กรดอะมิโนบางชนิดเท่านั้นที่ทำให้โปรตีนอยู่ในสถานะที่ส่งสัญญาณได้ ซึ่งเป็นพื้นฐานของจุดร้อนในยีนก่อมะเร็ง ในทางตรงกันข้าม การกลายพันธุ์แบบยับยั้งในยีนระงับเนื้องอกจะกระจายอยู่ทั่วทั้งยีน เนื่องจากมีการเปลี่ยนแปลงหลายอย่างที่สามารถทำให้การทำงานหยุดชะงักได้ การเกิดซ้ำของตำแหน่งในเนื้องอกอิสระหลายชนิดเป็นสัญญาณทางสถิติว่าการเปลี่ยนแปลงนั้นเป็นการกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อน โครงสร้างโคลนอลของเนื้องอกสะท้อนลำดับที่การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนเกิดขึ้น: การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนที่เป็นรากฐาน (founding/truncal drivers) มีอยู่ในเซลล์เนื้องอกทั้งหมด ในขณะที่การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนแบบซับโคลนอล (subclonal drivers) ในภายหลังจะจำกัดอยู่ในประชากรย่อย ซึ่งเป็นโครงสร้างที่กำหนดวิวัฒนาการและความหลากหลายของเนื้องอก

Clinical relevance

การระบุว่าการเปลี่ยนแปลงใดในเนื้องอกที่ได้รับการทำโปรไฟล์มีแนวโน้มที่จะเป็นการกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อน และการรับรู้จุดร้อนที่เกิดขึ้นซ้ำ เป็นสิ่งสำคัญในการตีความผลลัพธ์ทางโมเลกุลและเป็นเหตุผลเบื้องหลังของมะเร็งวิทยาแบบแม่นยำ บทความนี้อธิบายชีววิทยาพื้นฐานและหลักฐานสำหรับสิ่งนี้ โดยให้ลักษณะของแนวคิดและสิ่งที่ค้นพบ และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการตัดสินใจในการรักษาสำหรับบุคคลใดบุคคลหนึ่ง

Epidemiology

การจัดลำดับจีโนมทั่วทั้งชนิดมะเร็งหลายชนิดแสดงให้เห็นว่าเนื้องอกแข็งในผู้ใหญ่โดยทั่วไปมีการกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนเพียงไม่กี่ชนิดในบรรดาการกลายพันธุ์แบบผู้โดยสารจำนวนมาก และการกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนจะกระจุกตัวอยู่ในยีนจำนวนค่อนข้างน้อยและตำแหน่งจุดร้อนที่เกิดขึ้นซ้ำๆ ในมะเร็งชนิดต่างๆ บ่อยครั้งด้วยความถี่ที่เฉพาะเจาะจง

History

ความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนและแบบผู้โดยสารชัดเจนขึ้นเมื่อมีการจัดลำดับจีโนมมะเร็งจำนวนมาก และเป็นที่ชัดเจนว่าการกลายพันธุ์ทางกายภาพส่วนใหญ่ไม่มีผลทางชีวภาพ การทำงานหลายทศวรรษเกี่ยวกับยีนก่อมะเร็งแต่ละชนิด ซึ่งตัวอย่างเช่นยีน RAS ได้แสดงให้เห็นแล้วว่าการกลายพันธุ์แบบกระตุ้นจะรวมตัวกันที่โคดอนเฉพาะ ในขณะที่การศึกษาขนาดใหญ่ได้สรุปหลักการของการเกิดซ้ำเพื่อระบุยีนขับเคลื่อนในมะเร็งหลายชนิด การวิเคราะห์หลายภูมิภาคและวิวัฒนาการล่าสุดได้เพิ่มมิติของเวลาโคลนอล โดยแยกความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนที่เป็นรากฐานและแบบซับโคลนอล

Debates

ควรแยกความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนและแบบผู้โดยสารอย่างไร?

การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนอนุมานได้จากการเกิดซ้ำ ผลกระทบต่อการทำงาน และสัญญาณการคัดเลือก แต่ไม่มีเกณฑ์เดียวที่ชัดเจน และการกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนที่หายากหรือขึ้นอยู่กับบริบทอาจถูกมองข้าม ในขณะที่การกลายพันธุ์แบบผู้โดยสารที่กลายพันธุ์บ่อยครั้งอาจถูกจัดประเภทผิด ทำให้การระบุการกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนยังคงเป็นคำถามเชิงระเบียบวิธีที่กำลังดำเนินอยู่

Key figures

• Bert Vogelstein
• Mariano Barbacid
• Charles Swanton

Seminal works

• vogelstein-2013
• malumbres-2003
• mcgranahan-2017

Frequently asked questions

ทำไมยีนก่อมะเร็งจึงมีจุดร้อนของการกลายพันธุ์ แต่ยีนระงับเนื้องอกมักจะไม่มี?

ยีนก่อมะเร็งถูกกระตุ้นโดยการเปลี่ยนแปลงเฉพาะที่ทำให้โปรตีนอยู่ในสถานะที่ส่งสัญญาณได้ ดังนั้นการกลายพันธุ์จึงเกิดขึ้นซ้ำที่โคดอนไม่กี่ตำแหน่ง ในขณะที่ยีนระงับเนื้องอกถูกยับยั้งโดยการเปลี่ยนแปลงการสูญเสียการทำงานหลายอย่างที่กระจายอยู่ทั่วทั้งยีน ทำให้เกิดรูปแบบที่กระจัดกระจายมากขึ้น

การกลายพันธุ์ทุกชนิดในมะเร็งมีส่วนทำให้เกิดโรคหรือไม่?

ไม่ การกลายพันธุ์ทางกายภาพส่วนใหญ่ในเนื้องอกเป็นการกลายพันธุ์แบบผู้โดยสารที่สะสมโดยไม่ส่งเสริมการเจริญเติบโต มีเพียงการกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อนจำนวนน้อยเท่านั้นที่ให้ความได้เปรียบในการคัดเลือกซึ่งมีส่วนทำให้เกิดมะเร็ง