กลไกระดับโมเลกุลของการเกิดโรค
กลไกระดับโมเลกุลของการเกิดโรคคือการศึกษาว่าการเปลี่ยนแปลงในระดับยีน โปรตีน และวิถีการส่งสัญญาณทำให้เกิดความผิดปกติทางโครงสร้างและการทำงานที่บ่งชี้ถึงโรคได้อย่างไร โดยเชื่อมโยงความเสียหายระดับโมเลกุล (การกลายพันธุ์ การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติก โปรตีนที่ผิดปกติ) เข้ากับฟีโนไทป์ระดับเซลล์และเนื้อเยื่อที่นักพยาธิวิทยาและแพทย์สังเกตเห็น และเป็นรากฐานแนวคิดสำหรับพยาธิวิทยาระดับโมเลกุล
Definition
การเกิดโรคระดับโมเลกุลคือลำดับของเหตุการณ์ระดับโมเลกุล ตั้งแต่การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมหรือเอพิจีเนติกที่เป็นสาเหตุ ไปจนถึงการทำงานของโปรตีนและการส่งสัญญาณที่ถูกรบกวน จนถึงความผิดปกติของเซลล์และการเปลี่ยนแปลงของเนื้อเยื่อที่ประกอบกันเป็นโรค
Scope
เนื้อหาส่วนนี้จะช่วยให้ผู้อ่านเข้าใจประเด็นสำคัญระดับโมเลกุลที่พบได้บ่อยในโรคของมนุษย์ ได้แก่ ยีนที่การเพิ่มขึ้นหรือลดลงของมันเป็นตัวขับเคลื่อนมะเร็ง ระบบการบำรุงรักษาจีโนมที่ความล้มเหลวทำให้เกิดความไม่เสถียรทางพันธุกรรม กลไกการควบคุมและเอพิจีเนติกที่ควบคุมการแสดงออกของยีน และกลุ่มอาการที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนเดี่ยวและกลุ่มอาการที่โน้มนำให้เกิดมะเร็ง ซึ่งเผยให้เห็นกลไกการเกิดโรคได้อย่างชัดเจนเป็นพิเศษ นี่คือภาพรวมอ้างอิง ส่วนรายละเอียดเชิงลึกจะอยู่ในหัวข้อที่เกี่ยวข้อง
Sub-topics
Core questions
- ความเสียหายระดับโมเลกุลในยีนหรือโปรตีนเปลี่ยนไปเป็นฟีโนไทป์ของโรคได้อย่างไร?
- การเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลประเภทใดบ้าง (การกระตุ้นอองโคยีน การสูญเสียยีนยับยั้งเนื้องอก ความไม่เสถียรของจีโนม การควบคุมเอพิจีเนติกที่ผิดปกติ) ที่พบซ้ำๆ ในโรคต่างๆ?
- การกลายพันธุ์ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแตกต่างจากการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นภายหลัง (โซมาติก) ในแง่ของผลกระทบต่อการเกิดโรคอย่างไร?
- ความเข้าใจกลไกระดับโมเลกุลช่วยในการจำแนกประเภทและการค้นพบตัวบ่งชี้ทางชีวภาพได้อย่างไร?
Key concepts
- การกลายพันธุ์แบบขับเคลื่อน (Driver) เทียบกับการกลายพันธุ์แบบร่วม (Passenger)
- การเปลี่ยนแปลงในเซลล์สืบพันธุ์ (Germline) เทียบกับการเปลี่ยนแปลงในเซลล์ร่างกาย (Somatic)
- ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์
- ความเสียหายแบบสูญเสียการทำงาน (Loss-of-function) และแบบเพิ่มการทำงาน (Gain-of-function)
- การควบคุมวิถีการส่งสัญญาณที่ผิดปกติ
- การจำแนกประเภทของโรคในระดับโมเลกุล
Key theories
- ลักษณะเด่นของมะเร็ง (Hallmarks of cancer)
- Hanahan และ Weinberg เสนอว่าจีโนไทป์ที่หลากหลายของเซลล์มะเร็งมาบรรจบกันที่ความสามารถในการทำงานที่ได้รับมาเพียงไม่กี่ชุด ได้แก่ การส่งสัญญาณการเพิ่มจำนวนเซลล์อย่างต่อเนื่อง การหลีกเลี่ยงการยับยั้งการเจริญเติบโต การต้านทานการตายของเซลล์ การมีชีวิตอยู่ได้ไม่จำกัด การสร้างหลอดเลือดใหม่ และการรุกราน/การแพร่กระจาย ซึ่งเป็นกรอบการจัดระเบียบสำหรับการเกิดโรคมะเร็งในระดับโมเลกุล
- การกลายพันธุ์ของเซลล์ร่างกายและภูมิทัศน์จีโนมของมะเร็ง (Somatic mutation and cancer genome landscapes)
- การหาลำดับขนาดใหญ่ได้ปรับเปลี่ยนมุมมองของมะเร็งว่าเป็นโรคของจีโนม ซึ่งการเปลี่ยนแปลงแบบ 'ขับเคลื่อน' (driver) จำนวนค่อนข้างน้อยในบรรดาการเปลี่ยนแปลงแบบ 'ร่วม' (passenger) จำนวนมาก ทำให้เกิดความได้เปรียบในการเจริญเติบโตแบบเลือกได้ โดยแยกความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดโรคกับการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นโดยบังเอิญ
Mechanisms
โรคเกิดขึ้นเมื่อการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลเปลี่ยนปริมาณ โครงสร้าง หรือการควบคุมของผลิตภัณฑ์ยีนในลักษณะที่รบกวนการทำงานของเซลล์ การเปลี่ยนแปลงที่กระตุ้นในโปรโตอองโคยีน (proto-oncogenes) และการเปลี่ยนแปลงที่ยับยั้งในยีนยับยั้งเนื้องอก (tumour-suppressor genes) เป็นตัวขับเคลื่อนการเพิ่มจำนวนเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้ ความล้มเหลวของระบบซ่อมแซม DNA และระบบบำรุงรักษาจีโนมเร่งการสะสมของการเปลี่ยนแปลงดังกล่าว การควบคุมเอพิจีเนติกที่ผิดปกติทำให้ยีนถูกปิดหรือเปิดโดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับ และการกลายพันธุ์ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมสามารถโน้มนำให้เกิดโรคในเนื้อเยื่อทั้งหมดได้ หลักการทั่วไปในเส้นทางเหล่านี้คือความเสียหายระดับโมเลกุลที่สามารถระบุได้จะถูกส่งผ่านเครือข่ายการส่งสัญญาณเพื่อสร้างฟีโนไทป์ระดับเซลล์และเนื้อเยื่อที่รู้จักกันในชื่อโรค
Clinical relevance
ความเข้าใจกลไกระดับโมเลกุลของการเกิดโรคเป็นพื้นฐานสำหรับการจำแนกประเภทของเนื้องอกและความผิดปกติทางพันธุกรรมในระดับโมเลกุล การเลือกตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ (biomarkers) อย่างมีเหตุผล และการตีความผลการทดสอบทางพันธุกรรมในพยาธิวิทยาและเวชศาสตร์ห้องปฏิบัติการ บทความนี้อธิบายว่ากลไกระดับโมเลกุลสร้างฟีโนไทป์ของโรคได้อย่างไรเพื่อวัตถุประสงค์ทางการศึกษาและการอ้างอิง ไม่ใช่แนวทางในการวินิจฉัยหรือรักษาบุคคลใดบุคคลหนึ่ง
History
พยาธิวิทยาระดับโมเลกุลเกิดขึ้นเมื่อเทคนิคทางชีววิทยาระดับโมเลกุล เช่น DNA รีคอมบิแนนท์ การหาลำดับ และต่อมาคือจีโนมิกส์แบบปริมาณมาก ถูกนำมาใช้กับโครงการพยาธิวิทยาที่มีมาอย่างยาวนานในการอธิบายโรค การกำหนดลักษณะเด่นของมะเร็ง (2000, ปรับปรุง 2011) และการทำแผนที่ภูมิทัศน์จีโนมของมะเร็ง (2013) ได้รวมมุมมองที่เน้นกลไกของการเกิดโรค ซึ่งปัจจุบันครอบคลุมทั้งมะเร็งวิทยาและโรคทางพันธุกรรม
Key figures
- Robert Weinberg
- Douglas Hanahan
- Bert Vogelstein
- Kenneth Kinzler
Related topics
Seminal works
- hanahan-weinberg-2000
- hanahan-weinberg-2011
- vogelstein-2013
Frequently asked questions
- คำว่า 'กลไกระดับโมเลกุลของโรค' หมายถึงอะไร?
- หมายถึงการเปลี่ยนแปลงพื้นฐานทางพันธุกรรม เอพิจีเนติก และระดับโปรตีนที่เป็นสาเหตุของความผิดปกติของเซลล์และเนื้อเยื่อที่พบในโรค โดยเชื่อมโยงความเสียหายระดับโมเลกุลเข้ากับฟีโนไทป์ที่สังเกตได้
- การกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์ (germline mutation) แตกต่างจากการกลายพันธุ์ในเซลล์ร่างกาย (somatic mutation) อย่างไร?
- การกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์เป็นการกลายพันธุ์ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมและมีอยู่ในทุกเซลล์ ดังนั้นจึงสามารถโน้มนำให้บุคคลทั้งหมดเป็นโรคได้ ในขณะที่การกลายพันธุ์ในเซลล์ร่างกายเป็นการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นในเซลล์บางชนิดในช่วงชีวิตและจำกัดอยู่เฉพาะในเซลล์ลูกหลานของเซลล์เหล่านั้น