การเกิดมะเร็งและการเปลี่ยนแปลงเป็นเนื้องอกร้าย

การเกิดมะเร็งเป็นกระบวนการหลายขั้นตอนที่เซลล์ปกติถูกเปลี่ยนให้เป็นเซลล์มะเร็งผ่านการสะสมของการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและอีพีเจเนติกส์ที่ถ่ายทอดได้ การเปลี่ยนแปลงเป็นเนื้องอกร้ายหมายถึงการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ — ในการควบคุมการเจริญเติบโต การอยู่รอด และการสร้างความแตกต่าง — ที่บ่งบอกถึงการเปลี่ยนแปลงนี้ เนื่องจากการกลายพันธุ์เพียงครั้งเดียวไม่เพียงพอ การเกิดมะเร็งจึงถูกเข้าใจว่าเป็นความก้าวหน้าแบบเป็นขั้นเป็นตอนที่การเปลี่ยนแปลงที่ต่อเนื่องจะถูกคัดเลือกไปตามกาลเวลา

Definition

การเกิดมะเร็ง (การเปลี่ยนแปลงเป็นเนื้องอกร้าย) คือการสะสมแบบหลายขั้นตอนของการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและอีพีเจเนติกส์ที่ถ่ายทอดได้ ซึ่งทำให้การเจริญเติบโต การอยู่รอด และการสร้างความแตกต่างของเซลล์ผิดปกติไป โดยค่อยๆ เปลี่ยนเซลล์ปกติให้เป็นเซลล์มะเร็ง

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมแบบจำลองการเริ่มต้น การส่งเสริม และความก้าวหน้าของการเกิดมะเร็ง; ประเภทของสารและกระบวนการที่ก่อให้เกิดความเสียหายทางพันธุกรรม; บทบาทของยีนก่อมะเร็งที่ถูกกระตุ้น ยีนยับยั้งเนื้องอกที่ถูกทำให้ไม่ทำงาน และความไม่เสถียรของจีโนม; และแนวคิดของการวิวัฒนาการของเนื้องอกแบบเป็นขั้นเป็นตอน เป็นหัวข้อเชิงกลไกและให้ความรู้เชิงอ้างอิง และไม่ได้ให้คำแนะนำในการคัดกรองหรือการรักษา

Core questions

• ทำไมมะเร็งจึงต้องมีการเปลี่ยนแปลงหลายอย่างต่อเนื่องกัน แทนที่จะเป็นการกลายพันธุ์เพียงครั้งเดียว?
• เหตุการณ์เริ่มต้นและเหตุการณ์ส่งเสริมแตกต่างกันอย่างไรในการขับเคลื่อนการเปลี่ยนแปลง?
• สารประเภทใดและกระบวนการภายในใดที่ก่อให้เกิดความเสียหายทางพันธุกรรมที่เริ่มต้นมะเร็ง?
• การกระตุ้นยีนก่อมะเร็งและการสูญเสียยีนยับยั้งเนื้องอกทำงานร่วมกันอย่างไรในระหว่างการเปลี่ยนแปลง?

Key concepts

• การเริ่มต้น การส่งเสริม และความก้าวหน้า
• สารก่อมะเร็ง (เคมี กายภาพ ชีวภาพ)
• การกลายพันธุ์แบบ Driver เทียบกับการกลายพันธุ์แบบ Passenger
• การกระตุ้นยีนก่อมะเร็ง
• การทำให้ยีนยับยั้งเนื้องอกไม่ทำงาน
• ความไม่เสถียรของจีโนม
• ผลกระทบของสนามและรอยโรคก่อนเป็นมะเร็ง

Key theories

แบบจำลองทางพันธุกรรมแบบหลายขั้นตอนของการเกิดเนื้องอก

จากผลการศึกษาเนื้องอกในลำไส้ใหญ่และทวารหนัก แบบจำลองนี้เสนอว่ามะเร็งพัฒนาผ่านการสะสมของการกลายพันธุ์ในยีนก่อมะเร็งและยีนยับยั้งเนื้องอกอย่างเป็นลำดับ โดยภาระรวมของการเปลี่ยนแปลง — มากกว่าลำดับที่เข้มงวด — เป็นตัวกำหนดพฤติกรรมของเซลล์มะเร็ง

วิวัฒนาการของโคลน

การเปลี่ยนแปลงไม่ใช่เหตุการณ์เดียว แต่เป็นกระบวนการวิวัฒนาการที่โคลนได้รับความหลากหลายและผ่านการคัดเลือก เพื่อให้ประชากรย่อยที่ก้าวร้าวมากขึ้นปรากฏขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป

Mechanisms

การเกิดมะเร็งเริ่มต้นด้วยการเริ่มต้น ซึ่งเป็นการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดได้ที่เกิดจากการสัมผัสสารก่อมะเร็งหรือกระบวนการภายในร่างกาย เช่น ข้อผิดพลาดในการจำลองแบบและความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน จากนั้นการส่งเสริมจะขยายโคลนที่เริ่มต้นผ่านสิ่งกระตุ้นการเพิ่มจำนวนเซลล์อย่างต่อเนื่อง และความก้าวหน้าจะเพิ่มการเปลี่ยนแปลงเพิ่มเติมที่ทำให้เกิดความสามารถในการรุกรานและแพร่กระจาย ในระดับโมเลกุล การเปลี่ยนแปลงแบบ gain-of-function จะกระตุ้นยีนก่อมะเร็ง ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงแบบ loss-of-function จะทำให้ยีนยับยั้งเนื้องอกไม่ทำงาน; ข้อบกพร่องในการซ่อมแซม DNA และการแยกโครโมโซมจะเร่งกระบวนการนี้โดยการเพิ่มอัตราการกลายพันธุ์ การเปลี่ยนแปลงที่ทำงานร่วมกันเหล่านี้จะทำให้เกิดความสามารถที่ได้มาซึ่งกำหนดสถานะของเซลล์ที่เปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์มะเร็ง

Clinical relevance

ลักษณะหลายขั้นตอนของการเกิดมะเร็งอธิบายว่าทำไมอุบัติการณ์ของมะเร็งจึงเพิ่มขึ้นตามอายุและการสัมผัส ทำไมจึงมีรอยโรคก่อนเป็นมะเร็ง และทำไมการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลจึงสามารถบ่งบอกถึงการเปลี่ยนแปลงได้ ในฐานะหัวข้ออ้างอิง มันให้ข้อมูลว่านักพยาธิวิทยาตีความภาวะผิดปกติและการค้นพบทางโมเลกุลอย่างไร; มันอธิบายกลไกและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการให้คำปรึกษาความเสี่ยงส่วนบุคคลหรือการบำบัด

Epidemiology

ระยะเวลาแฝงที่ยาวนานและลักษณะการสัมผัสสะสมของการเกิดมะเร็งสะท้อนให้เห็นในการเพิ่มขึ้นของมะเร็งหลายชนิดตามอายุ และในการเชื่อมโยงของเนื้องอกบางชนิดกับการสัมผัสสารก่อมะเร็งที่ระบุได้ ความแตกต่างในการสัมผัสและความบกพร่องในการบำรุงรักษาจีโนมที่ถ่ายทอดมามีผลต่อว่าใครจะเป็นมะเร็งและเมื่อใด

History

แนวคิดที่ว่ามะเร็งเกิดขึ้นเป็นขั้นตอนมาจากแบบจำลองการทดลองในยุคแรกๆ ที่แยกความแตกต่างระหว่างการเริ่มต้นและการส่งเสริม และถูกวางอยู่บนพื้นฐานโมเลกุลโดยการวิเคราะห์ของ Vogelstein และคณะในปี 1988 เกี่ยวกับการพัฒนาเนื้องอกในลำไส้ใหญ่และทวารหนัก ซึ่งได้ทำแผนที่ลำดับการสะสมของการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมไปสู่ความก้าวหน้าทางเนื้อเยื่อวิทยา งานนี้ร่วมกับแนวคิดการวิวัฒนาการของโคลนของ Nowell ได้สร้างความเข้าใจสมัยใหม่เกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงแบบหลายขั้นตอนที่อิงตามพันธุกรรม

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Peter Nowell
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-1988
• nowell-1976
• vogelstein-2004

Frequently asked questions

ทำไมโดยทั่วไปแล้วต้องมีการกลายพันธุ์มากกว่าหนึ่งครั้งจึงจะทำให้เกิดมะเร็งได้?

เซลล์ปกติมีการควบคุมการเจริญเติบโตและการอยู่รอดที่ซับซ้อนและทับซ้อนกันหลายอย่าง; การเปลี่ยนแปลงเพียงครั้งเดียวมักจะถูกปรับสมดุลโดยการควบคุมอื่นๆ มะเร็งโดยทั่วไปต้องการการเปลี่ยนแปลงที่ทำงานร่วมกันซึ่งจะกระตุ้นวิถีการส่งเสริมการเจริญเติบโตและปิดการทำงานของกลไกป้องกันการเพิ่มจำนวนเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้

อะไรคือความแตกต่างระหว่างตัวเริ่มต้นและตัวส่งเสริมในการเกิดมะเร็ง?

ตัวเริ่มต้นทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดได้ในเซลล์ ในขณะที่ตัวส่งเสริมให้สิ่งกระตุ้นการเพิ่มจำนวนเซลล์ที่ขยายโคลนที่เริ่มต้นโดยไม่ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมเริ่มต้นนั้นเอง จากนั้นความก้าวหน้าจะเพิ่มการเปลี่ยนแปลงเพิ่มเติมที่ทำให้เกิดความเป็นมะเร็ง