การควบคุมการแสดงออกของยีนและเอพิจีเนติกส์ในโรค

การควบคุมการแสดงออกของยีนเป็นตัวกำหนดว่ายีนจะถูกถอดรหัสและแปลรหัสเมื่อใดและมีความเข้มข้นเพียงใด และกลไกทางเอพิจีเนติกส์คือการเปลี่ยนแปลงที่สืบทอดได้และไม่ขึ้นกับลำดับเบส — การเมทิลเลชันของ DNA, การดัดแปลงฮิสโตน และการปรับโครงสร้างโครมาติน — ซึ่งช่วยควบคุมกระบวนการนี้ โรคสามารถเกิดขึ้นได้ไม่เพียงแต่จากการกลายพันธุ์ใน DNA เท่านั้น แต่ยังมาจากการควบคุมที่ผิดปกติซึ่งปิดการทำงานของยีนป้องกันหรือกระตุ้นยีนที่เป็นอันตรายโดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับเบสพื้นฐาน

Definition

การควบคุมการแสดงออกของยีนคือชุดของกระบวนการที่ควบคุมการผลิตผลิตภัณฑ์ของยีน; เอพิจีเนติกส์คือการศึกษาการเปลี่ยนแปลงที่สืบทอดได้ในการทำงานของยีนที่เกิดขึ้นโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงลำดับ DNA เช่น การเมทิลเลชันของ DNA และการดัดแปลงฮิสโตน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงระดับหลักของการควบคุมการแสดงออกของยีน กลไกหลักทางเอพิจีเนติกส์และบทบาทของกลไกเหล่านี้ในการพัฒนาและการเกิดโรค และการที่การเมทิลเลชันของ DNA ที่ผิดปกติและการเปลี่ยนแปลงของโครมาตินมีส่วนทำให้เกิดโรคมะเร็งและภาวะอื่นๆ นี่คือเอกสารอ้างอิงทางพยาธิวิทยาระดับโมเลกุลและไม่ถือเป็นคำแนะนำทางคลินิกหรือการรักษา

Core questions

• ระดับหลักของการควบคุมการแสดงออกของยีนมีอะไรบ้าง?
• เครื่องหมายทางเอพิจีเนติกส์ เช่น การเมทิลเลชันของ DNA และการดัดแปลงฮิสโตนมีอิทธิพลต่อการถอดรหัสอย่างไร?
• ความผิดปกติของเอพิจีเนติกส์มีส่วนทำให้เกิดโรคมะเร็งและโรคอื่นๆ ได้อย่างไร?
• การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์แตกต่างจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมในพยาธิกำเนิดอย่างไร?

Key concepts

• การควบคุมการถอดรหัสและการควบคุมหลังการถอดรหัส
• การเมทิลเลชันของ DNA (CpG islands)
• การดัดแปลงฮิสโตนและการปรับโครงสร้างโครมาติน
• การไฮเปอร์เมทิลเลชันของโปรโมเตอร์และการปิดการทำงานของยีน
• การไฮโปเมทิลเลชันทั่วทั้งจีโนม
• การควบคุมโดย RNA ที่ไม่เข้ารหัส

Key theories

ความผิดปกติของเอพิจีเนติกส์ในโรคมะเร็ง

เซลล์มะเร็งแสดงรูปแบบเฉพาะของการเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์ — การไฮโปเมทิลเลชันทั่วทั้งจีโนมควบคู่ไปกับการไฮเปอร์เมทิลเลชันของโปรโมเตอร์ที่ปิดการทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอก พร้อมกับการเปลี่ยนแปลงฮิสโตนที่ผิดปกติ — ซึ่งเป็นการยืนยันว่าการเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์เป็นเส้นทางสู่การเกิดมะเร็งที่เสริมกับการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม

Mechanisms

การแสดงออกของยีนถูกควบคุมในหลายระดับ รวมถึงการเข้าถึงโครมาติน, การจับของปัจจัยการถอดรหัส, การถอดรหัส, การประมวลผลและความเสถียรของ RNA และการแปลรหัส กลไกทางเอพิจีเนติกส์กำหนดบริบทส่วนใหญ่เหล่านี้: การเมทิลเลชันของ DNA ที่โปรโมเตอร์ที่อุดมด้วย CpG มักจะยับยั้งการถอดรหัส, การดัดแปลงฮิสโตนทำเครื่องหมายโครมาตินว่าทำงานอยู่หรือเงียบ, และคอมเพล็กซ์การปรับโครงสร้างโครมาตินจะจัดตำแหน่งนิวคลีโอโซมใหม่เพื่อเปิดเผยหรือซ่อนบริเวณควบคุม; RNA ที่ไม่เข้ารหัสเพิ่มชั้นการควบคุมเพิ่มเติม ในโรค การควบคุมนี้อาจล้มเหลว — ตัวอย่างเช่น การเมทิลเลชันที่มากเกินไปสามารถปิดการทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอกในขณะที่การเมทิลเลชันที่น้อยเกินไปทั่วทั้งจีโนมและการเปลี่ยนแปลงเครื่องหมายฮิสโตนทำให้โปรแกรมการแสดงออกปกติไม่เสถียร — เพื่อให้เซลล์มีพฤติกรรมที่ขับเคลื่อนโรคโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงในลำดับ DNA

Clinical relevance

รูปแบบทางเอพิจีเนติกส์และการแสดงออกให้ข้อมูลในการจำแนกชนิดย่อยของเนื้องอกในระดับโมเลกุลและการตีความการทดสอบการเมทิลเลชันและการแสดงออกในพยาธิวิทยาและเวชศาสตร์ห้องปฏิบัติการ ข้อมูลนี้อธิบายกลไกเพื่อการอ้างอิงทางการศึกษาและไม่ได้มุ่งหมายเพื่อสั่งการทดสอบหรือการรักษาสำหรับบุคคลใดบุคคลหนึ่ง

History

การตระหนักว่าการเมทิลเลชันของ DNA และโครงสร้างโครมาตินควบคุมการทำงานของยีนได้พัฒนาขึ้นในช่วงปลายศตวรรษที่ 20 และการแสดงให้เห็นว่าการไฮเปอร์เมทิลเลชันของโปรโมเตอร์ปิดการทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอกได้นำเอพิจีเนติกส์เข้าสู่พยาธิกำเนิดของโรคมะเร็งอย่างชัดเจน การสังเคราะห์ลักษณะเด่นระดับโมเลกุลของการควบคุมทางเอพิจีเนติกส์และการทบทวนเอพิจีเนติกส์ในโรคมะเร็งได้รวมสาขาวิชานี้เข้ากับพยาธิวิทยาระดับโมเลกุล

Key figures

• Manel Esteller
• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Adrian Bird

Seminal works

• esteller-2008
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

เอพิจีเนติกส์แตกต่างจากพันธุศาสตร์อย่างไร?

พันธุศาสตร์เกี่ยวข้องกับลำดับ DNA เอง ในขณะที่เอพิจีเนติกส์เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงที่สืบทอดได้ในการทำงานของยีน — เช่น การเมทิลเลชันของ DNA หรือการดัดแปลงฮิสโตน — ซึ่งเปิดหรือปิดยีนโดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับเบส

การเปลี่ยนแปลงทางเอพิจีเนติกส์สามารถทำให้เกิดโรคมะเร็งได้หรือไม่?

ความผิดปกติของเอพิจีเนติกส์ เช่น การเมทิลเลชันที่ปิดการทำงานของยีนยับยั้งเนื้องอก สามารถมีส่วนทำให้เกิดโรคมะเร็งควบคู่ไปกับการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมโดยการเปลี่ยนแปลงว่ายีนใดทำงานอยู่